H3K27 methylation and H3S28 phosphorylation‐dependent transcriptional regulation by INHAT subunit SET/TAF‐Iβ

Abstract

Edited by Ned ManteiKeywords: SET/TAF-Ib INHAT H3S28 Phosphorylation H3K27me Peptide array a b s t r a c t Significant progress has been made in understanding the relationship between histone modifications and 'reader' molecules and their effects on transcriptional regulation. A previously identified INHAT complex subunit, SET/TAF-Ib, binds to histones and inhibits histone acetylation. To investigate the binding specificities of SET/TAF-Ib to various histone modifications, we employed modified histone tail peptide array analyses. SET/TAF-Ib strongly recognized PRC2-mediated H3K27me1/2/3; however, the bindings were completely disrupted by H3S28 phosphorylation. We have demonstrated that SET/TAF-Ib is sequentially recruited to the target gene promoter ATF3 after the PRC2 complex via H3K27me recognition and may offer additive effects in the repression of the target gene.

ZRANB1 Is an EZH2 Deubiquitinase and a Potential Therapeutic Target in Breast Cancer

“…Moreover, we performed RNA sequencing (RNA-seq) analysis to compare the effect of ZRANB1 and EZH2 on global gene expression. A total of 63 genes, including known EZH2 targets or downstream genes SERPINB2 (Kim et al, 2012), PTGS2 (encoding cyclooxygenase-2) (Coward et al, 2014), ABCA1 (Lv et al, 2016), and MMP9 (Delgado-Olguín et al, 2014), were differentially expressed (49 upregulated and 14 downregulated) by at least 1.6-fold (p < 0.05) upon knockdown of either ZRANB1 or EZH2 in LM2 cells (Figures 1G and 1H; Table S1). Taken together, our data suggest that ZRANB1 is a functional regulator of EZH2.…”

The Roles of Retinoic Acid and Retinoic Acid Receptors in Inducing Epigenetic Changes

“…H3S28ph) proximal to the site of the initial modification (H3K27me3) add another layer complexity. In this example the recognition of H3K27me3 by the INHAT “reader” protein is prevented by phosphorylation of Serine 28 (H3S28ph) (Kim et al, 2012). Thisillustrates how modification of nearby residues can interfere with the recognition of specific histone marks by “reader” proteins.…”

O papel da proteína SET no perfil de metilação do miR-9 e no reparo de DNA em células humanas de carcinoma espinocelular oral

“…A SET/INHAT inibe a acetilação de histonas por se ligar e mascarar as lisinas das histonas alvos de acetiltransferases. Além de manter histonas na forma hipoacetilada, a SET/INHAT inibe a desmetilação de sítios hipermetilados do DNA (Cervoni et al, 2002) e, assim, está envolvida na repressão transcricional de regiões específicas do DNA (Kim, Kim, et al, 2012). A relação da SET com a regulação epigenética representa um novo mecanismo que pode explicar a hipermetilação de regiões específicas em células tumorais (Cervoni et al, 2002).…”

“…A proteína SET está associada com muitos processos celulares, como o controle do ciclo celular (Esteve et al, 2003), apoptose (Madeira et al, 2005), migração (Ten Klooster et al, 2007), reparo do dano de DNA (Almeida et al, 2012), resposta ao estress oxidativo (Leopoldino, Squarize, et al, 2012a), regulação epigenética (Seo et al, 2001;Cervoni et al, 2002;Kim, Kim, et al, 2012) e remodelamento da cromatina (Leung et al, 2011).…”

“…Nesse sentido, a SET é recrutada para promotores de genes-alvo, como ATF3 (fator de ativação de transcrição 3), pelo reconhecimento das histonas H3 metiladas (H3K27me1/2/3), que foram modificadas pelo complexo repressor Policomb II (PRC2). A grande afinidade da SET (domínio INHAT) pelas H3K27me1/2/3 impede a acetilação dessas regiões e dessa forma, a SET juntamente com PRC2 induzem a repressão transcricional dessas regiões (Kim, Kim, et al, 2012). De acordo com a função de SET como inibidora de acetilação, foi demonstrado que a presença de SET/TAF-Iβ (INHAT) também inibe a desmetilação ativa de regiões de DNA metiladas, impedindo a ligação das enzimas desmetilases àquelas regiões da cromatina e resultando em um fenótipo de DNA hipermetilado e repressão transcricional (Cervoni et al, 2002).…”