Glycosylation of immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone loss

Abstract

Immunglobulin G (IgG) sialylation represents a key checkpoint that determines the engagement of pro- or anti-inflammatory Fcγ receptors (FcγR) and the direction of the immune response. Whether IgG sialylation influences osteoclast differentiation and subsequently bone architecture has not been determined yet, but may represent an important link between immune activation and bone loss. Here we demonstrate that desialylated, but not sialylated, immune complexes enhance osteoclastogenesis in vitro and in vivo. Furthermore, we find that the Fc sialylation state of random IgG and specific IgG autoantibodies determines bone architecture in patients with rheumatoid arthritis. In accordance with these findings, mice treated with the sialic acid precursor N-acetylmannosamine (ManNAc), which results in increased IgG sialylation, are less susceptible to inflammatory bone loss. Taken together, our findings provide a novel mechanism by which immune responses influence the human skeleton and an innovative treatment approach to inhibit immune-mediated bone loss.

Inflammatory osteolysis: a conspiracy against bone

“…Furthermore, individuals with such antibodies but no signs of RA develop skeletal abnormalities, indicating a direct effect on bone (72). Immune complexes such as rheumatoid factors also stimulate osteoclast formation and function by crosslinking Fc receptors and activating SYK (73,74). Importantly, anti-citrullinated protein autoantibodies and rheumatoid factors additively trigger bone loss (75).…”

Anti-citrullinated protein antibodies cause arthritis by cross-reactivity to joint cartilage

“…nated vimentin can activate osteoclasts (10). It is, however, unclear whether these results are due to effects by immune complex formation (10,11) or dependent on specific recognition of citrullinated epitopes on the osteoclast surface (10). Importantly, treatment with antibodies targeting B cells has proven to be effective, especially in seropositive RA patients (12).…”

“…Based on these findings, it has been assumed that autoantibodies do play a role in the triggering of joint inflammation, and three different explanations have been proposed: (a) ACPAs target citrullinated proteins on osteoclasts, enhancing bone destruction that later develops into joint inflammation (11); (b) ACPAs are potentially pathogenic but either higher levels than threshold or another glycosylation pattern are needed to create more pathogenic immune complexes (11,13); or (c) the specificity of the ACPAs needs to be shifted into cross-reactivity to joint proteins (14,15).…”

Problems of Rheumatoid Arthritis Immunopathology: Evolution of the Disease

“…Это объясняют локаль-ной экспрессией и активацией ПАД, запускающей про-цесс цитруллинирования виментина, что в свою очередь приводит к усилению дифференцировки ОК посредством аутокринной стимуляции синтеза ФНОα [76]. Этот эф-фект был воспроизведен при исследовании моноклональ-ных антител, синтезирующихся В-клетками, выделенны-ми из синовиальной ткани пациентов с РА [77,83], и свя-зан как с прямым распознаванием (Fab-фрагмент антител сохранял ОК-активирующую активность) [83], так и с ак-тивацией Fc-рецепторов ОК [84]. Оказалось также, что потеря сиаловой кислоты в молекуле IgG АЦБ, присутст-вующих в сыворотках пациентов с РА, ассоциируется с на-рушением архитектоники костной ткани [84].…”

“…Этот эф-фект был воспроизведен при исследовании моноклональ-ных антител, синтезирующихся В-клетками, выделенны-ми из синовиальной ткани пациентов с РА [77,83], и свя-зан как с прямым распознаванием (Fab-фрагмент антител сохранял ОК-активирующую активность) [83], так и с ак-тивацией Fc-рецепторов ОК [84]. Оказалось также, что потеря сиаловой кислоты в молекуле IgG АЦБ, присутст-вующих в сыворотках пациентов с РА, ассоциируется с на-рушением архитектоники костной ткани [84]. Это соот-ветствует данным клинических исследований о том, что потеря костной ткани в околосуставной зоне у АЦЦП-по-зитивных пациентов начинается до развития клинических проявлений РА [85], а при раннем РА увеличение концен-трации АЦЦП коррелирует с развитием системного остео-пороза [86].…”