Glucose-based spiro-oxathiazoles as in vivo anti-hyperglycemic agents through glycogen phosphorylase inhibition

Abstract

Spiro-glyco-heterocycles were prepared on a gram scale from a thiolactone obtained by thermolysis of a thiosulfinate. Lowering of glycaemia in diabetic rat models is pointing toward potential new treatment of type 2 diabetes.

Synthesis, In Silico and Kinetics Evaluation of N-(β-d-glucopyranosyl)-2-arylimidazole-4(5)-carboxamides and N-(β-d-glucopyranosyl)-4(5)-arylimidazole-2-carboxamides as Glycogen Phosphorylase Inhibitors

“…The phenyl-substituted IXa was reported as the most potent of the three analogues acting at the catalytic site, with a Ki of 1 µM for rabbit muscle glycogen phosphorylase b (rmGPb). Submicromolar Inhibitors with Diverse Scaffolds I (0.35) [15] II X = S (0.16) [25] IV X = N (0.41) [21] III X = CH2 (0.63) [20] V X = CH (0.031) [ Int. J. Mol.…”

Affinity Crystallography Reveals Binding of Pomegranate Juice Anthocyanins at the Inhibitor Site of Glycogen Phosphorylase: The Contribution of a Sugar Moiety to Potency and Its Implications to the Binding Mode

“…The debilitating and chronic nature of T2D requires new effective antidiabetic drugs in combination with existing therapies for maintaining normal blood glucose levels . Targeting gluconeogenesis or glycogenolysis in the liver is a validated strategy for developing T2D therapeutics. , Glycogen phosphorylase (GP) catalyzes the first step of glycogen phosphorolysis to G-1-P, and it has been validated as a molecular target for therapeutic intervention in T2D. − GP is an allosteric enzyme following the Monod–Wyman–Changeux model. The interconversion between an inactive T conformation (T state) and an active R conformation (R state) is regulated through the action of allosteric effectors.…”

Βιοχημικές Μελέτες Στο Μεταβολισμό Του Γλυκογόνου

“…Πολϑ πρϐςφατα βρϋθηκε ϐτι ϋνα ανϊλογο γλυκϐζησ, η ςπειρο-οξαθειαζϐλη που φϋρει μια ομϊδα ναφθαλενύου ωσ υποκαταςτϊτη ςτον ϊνθρακα τησ οξαθειαζϐλησ (Ki 160 nM, Πύνακασ 2, ϋνωςη 2), αποτελεύ ϋνα υποψόφιο αντιυπεργλυκαιμικϐ φϊρμακο που εμφανύζεται ελαφρϊ πιο δραςτικϐ απϐ την DAB ςε μελϋτεσ ηπατοκυττϊρων αρουραύων. Επιπλϋον, η ϋνωςη αυτό μεύωςε ςημαντικϊ τα επύπεδα του ςακχϊρου ςτο αύμα αρουραύων Zucker fa/fa [40]. Μελϋτη του 2018 ϋδειξε ϐτι αναςτολεύσ τησ GP βελτιώνουν την εκκριτικό λειτουργύα των β-κυττϊρων του παγκρϋατοσ, με ϋνα μηχανιςμϐ που δεν εύναι εντελώσ κατανοητϐσ, προτεύνοντασ ϐτι αναςτολεύσ τησ GP μπορεύ να ςτοχεϑουν εκτϐσ απϐ το όπαρ και το πϊγκρεασ [41].…”

“…το διμερϋσ τησ GP οι δϑο υπομονϊδεσ ϋρχονται κοντϊ απϐ αντύθετεσ πλευρϋσ και ςχηματύζονται δϑο επαφϋσ. Η πρώτη επαφό δημιουργεύται απϐ την ϋλικα α2 και το φϑλλο β7 τησ πρώτησ υπομονϊδασ με την περιοχό του επικαλϑμματοσ (κατϊλοιπα [36][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46][47] τησ δεϑτερησ υπομονϊδασ με τισ αντύςτοιχεσ επαφϋσ να παρατηροϑνται κατϊ τον δυαδικϐ ϊξονα ςυμμετρύασ (Εικϐνα 13). τη δεϑτερη επαφό ςυμμετϋχει η διεπαφό του πϑργου (tower) και δημιουργεύται απϐ την αντιπαρϊλληλη τοποθϋτηςη των δϑο ςυμμετρικών ελύκων α7 (κατϊλοιπα [262][263][264][265][266][267][268][269][270][271][272][273][274][275][276].…”

“…υμπεράςματα  Σο CgGDE απομονώθηκε με ςτόλη ςυγγϋνειασ sepharose 6B με ακινητοποιημϋνη βκυκλοδεξτρύνη αυξϊνοντασ την απϐδοςη κατϊ ~2.5 φορϋσ ςυγκριτικϊ με την μϋθοδο που αναφϋρεται ςτην δημοςύευςη ϐπου περιγρϊφεται ο καθαριςμϐσ και η κρυςτϊλλωςη του ενζϑμου[44]. Σο CgGDE κρυςταλλώθηκε ςε μια νϋα ςυνθόκη.ΕΠΙΛΟΓΟτην διδακτορικό διατριβό ϋγινε αξιολϐγηςη μικρών μορύων ωσ εν δυνϊμει αναςτολϋων τησ γλυκογονϐλυςησ. Η αναςτολό τησ γλυκογονϐλυςησ αποτελεύ μια προςϋγγιςη για τη θεραπευτικό διαχεύριςη τησ υπεργλυκαιμύασ που παρουςιϊζεται ςτον Δ2 και τα ϋνζυμα αποικοδϐμηςησ του γλυκογϐνου αποτελοϑν φαρμακευτικοϑσ ςτϐχουσ[29,30,33,[35][36][37][38][39][40]45].Οι μελϋτεσ τησ διδακτορικόσ διατριβόσ αποκϊλυψαν ϋναν απϐ τουσ δϋκα πλϋον ιςχυροϑσ αναςτολεύσ για το καταλυτικϐ κϋντρο τησ GP και ϋναν απϐ τουσ πϋντε για το κϋντρο αναςτολόσ του ενζϑμου. Η εϑρεςη ενϐσ αναςτολϋα που θα αξιοποιεύ τϐςο τισ υδρϐφιλεσ ϐςο και τισ υδρϐφοβεσ περιοχϋσ τησ β-εςοχόσ του ενζϑμου αποτελεύ την επϐμενη πρϐκληςη ςτον κατευθυνϐμενο απϐ τη δομό ςχεδιαςμϐ αναςτολϋων για το καταλυτικϐ κϋντρο τησ GP.Επιπλϋον, η βελτιςτοπούηςη του πλϋον ιςχυροϑ αναςτολϋα για το κϋντρο αναςτολόσ θα οδηγόςει, ενδεχομϋνωσ, ςε πιο βιοδραςτικϋσ ενώςεισ οι οπούεσ θα εμφανύζουν ιςχυρό ςυνϋργεια με την γλυκϐζη, κϊτι το οπούο ϋχει φαρμακολογικϐ ενδιαφϋρον[84,87,89,92].…”