Glucocorticoid‐induced leucine zipper is an endogenous antiinflammatory mediator in arthritis

Abstract

Objective. Glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) is a glucocorticoid-induced protein, the reported molecular interactions of which suggest that it functions to inhibit inflammation. However, the role of endogenous GILZ in the regulation of inflammation in vivo has not been established. This study was undertaken to examine the expression and function of GILZ in vivo in collagen-induced arthritis (CIA), a murine model of rheumatoid arthritis (RA), and in RA synoviocytes.Methods. GILZ expression was detected in mouse and human synovium by immunohistochemistry and in cultured cells by real-time polymerase chain reaction and permeabilization flow cytometry. GILZ function was assessed in vivo by small interfering RNA (siRNA) silencing using cationic liposome-encapsulated GILZ or control nontargeting siRNA and was assessed in vitro using transient overexpression.Results. GILZ was readily detectable in the synovium of mice with CIA and was up-regulated by therapeutic doses of glucocorticoids. Depleting GILZ expression in vivo increased the clinical and histologic severity of CIA and increased synovial expression of tumor necrosis factor and interleukin-1 (IL-1), without affecting the levels of circulating cytokines or anticollagen antibodies. GILZ was highly expressed in the synovium of patients with active RA and in cultured RA synovial fibroblasts, and GILZ overexpression in synovial fibroblasts inhibited IL-6 and IL-8 release.Conclusion. Our findings indicate that GILZ functions as an endogenous inhibitor of chronic inflammation via effects on cytokine expression and suggest that local modulation of GILZ expression could be a beneficial therapeutic strategy.Chronic inflammation in rheumatoid arthritis (RA) is mediated by complex interactions of macrophages, T cells, and resident cells through the effects of multiple proinflammatory cytokines. Proinflammatory events are balanced by antiinflammatory regulatory pathways, one of the most important of which is mediated by endogenous glucocorticoids. During inflammation, circulating cytokines stimulate the hypothalamicpituitary-adrenal axis, resulting in the release of endogenous glucocorticoids and subsequent inhibition

The Role and Effects of Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper in the Context of Inflammation Resolution

“…These mechanisms are thought to be important for their ability to attenuate inflammation (8). GILZ appears to have a physiological role in the regulation of inflammatory mechanisms; however, there are few reports that explore its role in inflammatory disease (9)(10)(11)(12)(13).…”

Les protéines de la famille TSC-22D

“…Enfin, l'établissement de lignées de souris déficientes en GILZ a montré que son rôle est indispensable dans la spermatogenèse [37]. En effet, les souris mâles knockout pour GILZ sont stériles et présentent une sévère dysplasie des testicules avec une forte augmentation de l'apoptose cellulaire dans les tubules séminifères importante chez les patients [23]. Dans un modèle murin de polyarthrite, GILZ, dont l'expression est induite par l'administration de glucocorticoïdes, diminue la gravité de l'inflammation en régulant négativement la production des cytokines IL-1, IL-6 et TNF- [23].…”

“…In vitro, GILZ diminue la production d'IL-6 et d'IL-8 par les synoviocytes stimulés par le LPS [23]. Récemment, une étude a démontré le rôle protecteur de GILZ dans un modèle murin d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), très utilisé pour étudier la physiopathologie de la sclérose en plaques humaine et pour tester de nouvelles approches thérapeu-tiques [34].…”

“…GILZ inhibe également l'expression des molécules de surface CD80 et CD86, et des chimiokines MIP1 et RANTES, par les monocytes/macrophages [19,21]. GILZ régule aussi l'inflammation dans un modèle murin de polyarthrite rhumatoïde en inhibant la sécrétion des cytokines IL-1, IL-6 et TNF- par les macrophages et, in vitro, la production des cytokines IL-6 et IL-8 par les synoviocytes [23]. …”

“…En effet, dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène, ainsi que dans les synoviocytes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active, l'expression de GILZ est augmentée par des doses thérapeutiques de glucocorticoïdes. Mais elle croît aussi dans le synovium des patients en absence de glucocorticoïdes exogènes [23], ce qui présente, pour la première fois, GILZ comme une molécule anti-inflammatoire endogène. Enfin, l'expression de Gilz est induite par l'hypoxie dans les macrophages murins [24].…”