Glucagon and α-cells as a novel therapeutic target in the management of diabetes mellitus

Abstract

огласно бигормональной гипотезе, предложен-ной в 1975 г. R. Unger, ключевыми гормонами, регулирующими углеводный обмен, являются инсулин и глюкагон. Несмотря на то, что функция глю-кагона в регуляции гомеостаза глюкозы у здоровых людей изучена достаточно, его роль в развитии сахарного диабета 2 типа (СД2) остается недооцененной. Множество иссле-дований последнего десятилетия показали, что ключевая роль в развитии гипергликемии натощак и постпранди-ально у пациентов с СД2 принадлежит именно глюкагону. Патофизиология СД2 характеризуется не только инсули-норезистентностью и нарушением секреции инсулина, но и гиперглюкагонемией натощак, нарушением пода-вления выработки глюкагона при пероральном поступле-нии глюкозы, а также гиперпродукцией глюкагона в ответ на прием пищи. Структура островков ЛангергансаОстровки, впервые обнаруженные Лангергансом в 1869 г., содержат 5 различных типов клеток, каждый из которых продуцирует свой собственный гормон. У мышей β-клетки, продуцирующие инсулин, занимают 60-80% от клеток, составляющих островок, и локализу-ются в его ядре, тогда как остальные клетки располагаются в так называемом покровном слое. Это α-клетки, секре-тирующие глюкагон (занимают 10-20% от клеток остров-ков), δ-клетки, секретирующие соматостатин, рр-клетки, производящие панкреатический пептид, и ε-клетки, про-дуцирующие грелин [1]. У человека α-, рр-, δ-и ε-клетки обнаруживаются как на периферии, так и в центре остров-ков. Такая разница в строении островков поджелудочной железы у человека и грызунов объясняется особенностями паракринной регуляции.Удобной моделью для изучения развития и дифферен-цировки эндокринных клеток поджелудочной железы по-служили мыши. Первые гормонпродуцирующие клетки были обнаружены у них на 9-й день эмбрионального раз-вития, большинство этих клеток было глюкагонпродуци-рующими. Первые инсулинпродуцирующие клетки были обнаружены на 10-й день, причем это были клетки, произ-водившие инсулин и глюкагон одновременно. На 13-й день была обнаружена вторая генерация гормонпродуцирующих клеток, и она уже включала глюкагон-, инсулин-, сомато-статин-, грелин-и РР-продуцирующие клетки. Миграция и дифференцировка клеток с образованием компактных