Gezielte Synthese des trimeren Isoadenylats A2′p5′ A2′p5′ A

Mit Hilfe der Phosphotriester-Methode werden auf zwei verschiedenen Wegen unter Verwendung des o-Chlorphenyl-bzw. p-Nitrophenylethyl-Restes als Phosphat-Schutzgruppe die beiden vollgeschutzten Adenylyl(2',5')adenylyl(2',5')adenosine 21 und 22 in praparativen Mengen dargestellt .Bei den Schutzgruppenabspaltungen zeigt das (p-Nitrophenylethy1)phosphat 22 sinheitlichere Reaktionen und liefert das trimere A2'p5'A2'pS'A (23) auch in hoherer Ausbeute. Die beiden isomeren unterschiedlich verkniipften trirneren Adenosine A2'p5'A3'p?'A (30) und A3'pSrA2'p5'A (31) werden auf analogen Wegen synthetisiert und verschiedene physikalische Eigenschaften dieser Trinucfeosid-diphosphate verglichen. Nucleotides, XVI1). -Synthesis and Properties of Adenylyl-adenylyl-adenosinesThe completely protected adenylyl(2',5')adenylyl(2',5')adenosines 21 and 22 have been synthesized in preparative scale by the phosphotriester approach applying the o-chlorophenyl and p-nitrophenylethyl group, respectively, as phosphate protective groups. Deprotecting experiments showed more homogeneous reactions with the p-nitrophenylethyl phosphate 22 and gave higher yields of the trimeric A2'p5'A2'pSA (23). The two isomeric differently linked adenosine trimers A2'pSA3'pSA (30) and A3'p5'A2'pSA (31) have been prepared analogously. Various physical properties of these trinucleoside diphosphates have been determined and compared.Unter den niedermolekularen Oligonucleotiden mit der natiirlichen 3'+5'-Internucleotid-Bindung finden sich bislang keine Vertreter mit auffallender physiologischer oder biochemischer Aktivitat. Groljes Interesse hat daher in jiingster Zeit ein Befund2-I2) ausgelost, der einen sehr effektiven Inhibitor der zellfreien Proteinsynthese im subnanomolaren Konzentrationsbereich beschreibt und fur dessen Entstehung Extrakte Interferon-behandelter Zellen mit doppelstrangiger RNA und ATP erforderlich sind. Das auf diese Weise aktivierte Synthetase-Enzym katalysiert die Bildungneben wenig homologer Produkte -eines ungewohnlichen Trinucleosidpentaphosphates, das auf Grund seiner spektroskopischen, elektrophoretischen und chromatographischen Eigenschaften sowie chemischen und enzymatischen Hydrolyse-Studien als das 5'-O-Triphosphonoadenylyl(2'-.5')adenyly~(2'-*5')adenosin (pppA2'pSfA2'p5'A) identifiziert wurde. Diese interessante chemische Struktur und die Feststellung, dalj auch das am 5'-Ende dephosphorylierte trimere Analogon A2'p5'A2'pStA (23) eine nur wenig verminderte Inhibitor-Wirkung in vivo 13) zeigt, veranlaljte mehrere Arbeitskreise diese beiden Molekiile auf verschiedenen, rein chemischen Synthesewegen darzustellen 14-24).

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8‐Chinolinsulfonsäure‐(3‐nitro‐1,2,4‐triazolid), ein neues, effektives Kondensationsmittel für die Oligonucleotid‐Synthese

Engels

Krahmer

Zsolnai

et al. 1982

Liebigs Ann. Chem.

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Die Synthese des Dinucleosiddiphosphates 10 mit 2',5'-Verknupfung nach dem Triesterverfahren wird beschrieben. Der Triester 7 wird in die Verbindungen 8 und 9 ubergefuhrt und deren Kondensation mit verschiedenen Sulfonsaureazoliden untersucht. 8-Chinolinsulfonsaure-(3-nitro-1,2,4-triazoIid) (13b), dessen Konstitution durch eine Rantgenstrukturanalyse bestatigt wurde, zeigt sich im Kondensarionsschritr des Trie5ters 9 mit dem Diester 8 als effektivstes Reagenz. 8-Quinolinesulfone(3-ni1ro-1,2,4-triazolide), a New Effective Condensing Agent in the Oligonucleotide SynthesisThe synthesis of the dinucleoside diphosphate 10 with 2',5'-linkage according to the phosphotriester method is described. Starting from the triester 7 we compared the condensation of 8 and 9 with several sulfonazolides. 8-Quinolinesulfone(3-nitro-l,2,4-triazolide) (13 b), the structure of which was established by X-ray analysis, proved to be the superior reagent in the condensation reaction of triester 9 with diester 8.Die Synthesen von Oligonucleotiden mit definierter Sequenz werden heutzutage uberwiegend nach dem Triesterverfahren durchgefuhrt. Das neuerdings ins Interesse geruckte 2',5'-verknupfte Oligoadenylat (2',5'-A) 2, hat zu einer Fulle von Synthesen dieses Ribon~cleotids~) gefuhrt, speziell auch des ,,core"-2',5'-ApApA4).Fur eine Synthese solcher 2',5'-verknupfter Ribonucleotide gilt es, zunachst die geeignete Schutzgruppe fur die 3'-Position der Riboside zu finden, wahrend bislang bei der chemischen RNS-Synthese das Augenmerk auf den selektiven Schutz der 2'-OH-Funktion gelegt wurde. Ein wesentliches Problem fast aller Schutzgruppen dieses 2',3'-Diolsystems ist ihre mehr oder weniger ausgepragte Wanderungstendenz, die zu einer Isomerisierung fuhren kann. Fur kurze Oligonucleotide wie das ,,core" jedoch schien uns der Einsatz spezieller Gruppen nicht vonnoten, da eine gute Trennung und analytische Bestimmung zu erwarten war.Als chemisch einfachen Zugang griffen wir die von Reeses) untersuchte Esterwanderung an Ribonucleosiden auf, bei der unter thermodynamischer Kontrolle der 3'-Ester entsteht. Die Wanderungstendenz der Acylgruppe nimmt in der Reihe Formyl > Acetyl > Benzoyl ab. Der Einsatz dieser Ester, speziell der Acetate, wurde von Reese fur die Oligonucleotidsynthese verworfen, da ihre Stabilitat unter den herrschenden Phosphorylierungsbedingufigen nicht gewahrleistet ist. Schnellere und effektivere Phosphorylierungsbedingungen, gepaart mit der leichten selektiven Veresterung, ermunterten uns, diese Reaktion zu untersuchen.

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Gezielte Synthese des trimeren Isoadenylats A2′p5′ A2′p5′ A

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ChemInform Abstract: DIRECTED SYNTHESIS OF TRIMERIC ISOADENYLATE A2′P5′A2′P5′A

ChemInform Abstract: DIRECTED SYNTHESIS OF TRIMERIC ISOADENYLATE A2′P5′A2′P5′A

Nucleotide, XVI. Synthese und Eigenschaften von Adenylyl‐adenylyl‐adenosinen

8‐Chinolinsulfonsäure‐(3‐nitro‐1,2,4‐triazolid), ein neues, effektives Kondensationsmittel für die Oligonucleotid‐Synthese

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