Genomic Imprinting Disrupted by a Maternal Effect Mutation in the Dnmt1 Gene

Abstract

Maintenance of genomic methylation patterns in mammalian somatic cells depends on DNA methyltransferase-1 (Dnmt1). Mouse oocytes and preimplantation embryos lack Dnmt1 but express a variant of this protein called Dnmt1o. We eliminated Dnmt1o by deletion of the oocyte-specific promoter and first exon from the Dnmt1 locus. Homozygous animals were normal, but most heterozygous fetuses of homozygous females died during the last third of gestation. Although genomic methylation patterns were established normally in Dnmt1o-deficient oocytes, embryos derived from such oocytes showed a loss of allele-specific expression and methylation at certain imprinted loci. Transient nuclear localization of Dnmt1o in 8-cell embryos suggests that this variant of Dnmt1 provides maintenance methyltransferase activity specifically at imprinted loci during the fourth embryonic S phase.

Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance

“…DNMT1, which is also present in the oocyte, is known to be excluded from entry into pronuclei, which is why demethylation of the embryonic genome continues throughout pre-implantation development until the blastocyst stage 26,47,55 . Genome-wide de novo methylation occurs later in early post-implantation embryos.…”

“…Despite these marked changes in genomic DNA methylation, the parental imprints are preserved, possibly because of the specific properties of the DMRs. The transient entry of DNMT1 into the nuclei at the eight-cell stage seems to help to maintain the imprints 55 .…”

Quand la mère est plus que responsable du devenir de sa progéniture : les mutations à effet maternel

“…Des progrès sont faits dans l'identification des méthyltransfé-rases et des facteurs régulateurs impliqués dans ces diffé-rentes étapes de méthylation et de déméthylation. Cela a mené à une meilleure compréhension du rôle joué notamment par deux gènes à effet maternel, Dnmt1, et le gène apparenté, Dnmt3L [12,13]. Le gène Dnmt1 a la particularité de s'exprimer, dans l'ovocyte et dans l'embryon avant implantation, à partir d'un promoteur spécifique (Dnmt1o).…”

“…En revanche, l'analyse des embryons produits par les femelles déficientes en Dnmt1 ovocytaire montre que Dnmt1 est essentiel pour maintenir le profil de méthylation durant la 5 e phase S, ce qui par ailleurs, correspond de manière convaincante à la localisation nucléaire de Dnmt1 durant cette phase particulière de réplication. Malheureusement, peu d'informations sont données sur les anomalies présentées par ces embryons dont la méthylation est défectueuse [12]. À la différence de Dnmt1o, Dnmt3L n'a pas la structure d'une réelle méthyltransférase mais serait plutôt un régulateur de la méthylation.…”

Epigenetic alterations in gastric carcinogenesis

“…Epigenetics has an important role in biological research and affects many different areas of study including cancer biology [2,3], viral latency [4][5][6][7], activity of mobile elements [8], somatic gene therapy [9][10][11][12][13][14], cloning and transgenic technologies, genomic imprinting [15,16], and developmental abnormalities [15,16]. Epigenetic silencing of tumor-related genes due to CpG island methylation has been recently reported in gastric carcinoma [17].…”