Genetics in endocrinology: Genetics of mineralocorticoid excess: an update for clinicians

Abstract

Aldosterone plays a major role in the regulation of sodium and potassium homeostasis and blood pressure. More recently, aldosterone has emerged as a key hormone mediating end organ damage. In extreme cases, dysregulated aldosterone production leads to primary aldosteronism (PA), the most common form of secondary hypertension. However, even within the physiological range, high levels of aldosterone are associated with an increased risk of developing hypertension over time. PA represents the most common and curable form of hypertension, with a prevalence that increases with the severity of hypertension. Although genetic causes underlying glucocorticoid-remediable aldosteronism, one of the three Mendelian forms of PA, were established some time ago, somatic and inherited mutations in the potassium channel GIRK4 have only recently been implicated in the formation of aldosteroneproducing adenoma (APA) and in familial hyperaldosteronism type 3. Moreover, recent findings have shown somatic mutations in two additional genes, involved in maintaining intracellular ionic homeostasis and cell membrane potential, in a subset of APAs.This review summarizes our current knowledge on the genetic determinants that contribute to variations in plasma aldosterone and renin levels in the general population and the genetics of familial and sporadic PA. Various animal models that have significantly improved our understanding of the pathophysiology of excess aldosterone production are also discussed. Finally, we outline the cardiovascular, renal, and metabolic consequences of mineralocorticoid excess beyond blood pressure regulation.European Journal of Endocrinology 169 R15-R25

Association of CYP11b2 Gene Polymorphism of Aldosteron-Synthase with the Risk of Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation

“…Синтез альдостерону з дезоксіко-ртикостерону каталізує ключовий фермент альдо-стерон-синтаза, за первинну структуру якої відпо-відає ген CYP11B2, розташований в хромосомі 8q22. Мутація цього гена, яка відбувається внаслі-док заміни цитазину на тіамін в його регуляторній зоні -344 нуклеотидної послідовності,лежить в сай-ті зв'язування для стероїдогенного фактора транс-крипції SF-1, регулятора експресії гена [20].…”

“…Існує перелік публіка-цій, які вказують на С-алель та СС-генотип, які ви-значають генетичну схильність до АГ [19]. Неодно-значні результати визначення рівню альдостерона при варіантах гена CYP11B2 -знайдено однаково збільшені рівні мінералокортикоїдів при всіх геноти-пах, або найбільш високі значення при Т-алелі [20], або С-алелі [19]. Аналогічний розкид розподілу ге-нетичних варіантів знайдено при аналізі структурно-функціональних параметрів ремоделювання міока-рда, що обумовлено гіпертензією, перенесеним ІМ, ХСН [2].…”

“…Носії -344Т-алелі мали значно більший ризик есен-ціальної гіпертензії в порівнянні з носіями С-алелі [11]; -344С-алель мала нижчий ризик АГ в порів-нянні з Т-гомозиготою [16], при АГ виявлено протек-тивний ефект алельного варіанта С гена CYP11B2 [5]; наявність Т-алелі та ТТ-гомозигот асоціюється з недостатнім контролем АГ [4]. В літературі існу-ють протиречні результати, але вважається, що в білій популяції -344Т-алель асоціюється з АГ та більш високою секрецією альдостерона, в популя-ції афро-американській, азіатській -344С-алель має більший ризик розвитку гіпертонії, більш високі рівні альдостерона, та показники патологічного ремоделювання [17,19,20]. Звертає увагу, що у хворих з ГІМпSТ-носіїв -344Т-алелі визначається чітка тенденція в більшій частоті цукрового діабету: так, у пацієнтів з кодомі-нантною моделлю частота ЦД при генотипі ТТ склала 36,4%, генотипі СС-5,9% (Р=0,06), при домінантній моделі з генотипом ТТ -36,4%, варіа-нті ТС+СС -17,5% (Р=0,07), у пацієнтів з рецесив-ною моделлю успадкування -варіантах ТС+ТТ -26,5%, генотипом СС -5,9% (Р=0,058).…”

Allele and Genotype Frequency of Polymorphous Variants of ATIIR1 and CYP11b2 Genes in Patients with STEMI with the Presence of Anxiety and Depressive Conditions

“…Кінцевий етап синтезу альдосте-рона з дезоксікортикостерону каталізує фермент альдостерон-синтаза, за первинну структуру якої відповідає ген CYP11B2. Поліморфізм промотерної ділянки гена альдостерон-синтази CYP11B2 -Т344С -широко обговорюється в літературі з пози-цій асоціації з серцево-судинним ризиком [10,19].…”

“…Існують дані, що в білій популяції -344Т-алель асоціюється з більш високою секрецією альдосте-рона [17,19]. Murck H., et al, 2003, у пацієнтів з депресією, навіть без кардіоваскулярної патології, знайшли підвищення рівня альдостерона та назва-ли його маркером депресії [15].…”