Genetic Suppression of Inflammation Blocks the Tumor-Promoting Effects of TGF-β in Gastric Tissue

Abstract

The contributions of TGF-β signaling to cancer are complex but involve the inflammatory microenvironment as well as cancer cells themselves. In mice encoding a TGF-β mutant that precludes its binding to the latent TGF-β binding protein (Tgfb1−/C33S), we observed multiorgan inflammation and an elevated incidence of various types of gastrointestinal solid tumors due to impaired conversion of latent to active TGF-β1. By genetically eliminating activators of latent TGF-β1, we further lowered the amount of TGF-β, which enhanced tumor frequency and multiorgan inflammation. This model system was used to further investigate the relative contribution of TGF-β1 to lymphocyte-mediated inflammation in gastrointestinal tumorigenesis. Toward this end, we generated Tgfb1−/C33S;Rag2−/− mice that lacked adaptive immune function, which eliminated tumor production. Analysis of tissue from Tgfb1−/C33S mice indicated decreased levels of P-Smad3 compared to wild type animals, whereas tissue from Tgfb1−/C33S;Rag2−/− mice had normal P-Smad3 levels. Inhibiting the inflammatory response normalized levels of IL-1β and IL-6 and reduced tumor cell proliferation. Additionally, Tgfb1−/C33S;Rag2−/− mice exhibited reduced paracrine signaling in the epithelia, mediated by hepatocyte growth factor produced by gastric stroma. Together, our results indicate that many of the responses of the gastric tissue associated with decreased TGF-β1 may be directly or indirectly affected by inflammatory processes, which accompany loss of TGF-β1, rather than a direct effect of loss of the cytokine.

Expression of Reg1α, Gast and Tgfb1 Genes in Conditions of Stressinduced Gastric Mucous Lesions Development and Healing in Rats

“…Цитокін TGF-β1 (ізоформа 1 TGF-β, кодується геном Tgfb1) є потужним он-ко супре сором у нормальних клітинах, спричиняє множинні впливи на різні їх типи, беручи часть у регуляції росту, їх диференціації, апоптозі, регенерації при пошкодженні та в імунній відповіді внаслі-док активації дозрівання Т-регуляторних клітин із подальшим інгібуванням запа-лення [12][13][14].…”

“…Відомо, що підвищення рівня як експресії гена RegIa, так і синтезу RegIα не завжди є наслідком впливу пошкоджувальних агентів у шлунку або асоційовані з розвитком різних патологічних станів, зокрема канцерогенезом [10]. Через це здається ймовірним участь ін-ших стимуляторів експресії RegIa в слизовій шлунка, потрібних або для активації загоєння уражень, або для загострення патологічних процесів [10,13]. Зокрема на рівень експресії гена Reg1a під час пошкодження та загоєння СОШ впливають різні цитокіни [5,6,10,23].…”

“…Отримані нами результати узгоджуються з даними, де було показано збільшення син-тезу в слизовій шлунка TGF-β, рецепторів до нього (TGF-β receptor II, TGF-β receptor I (ALK5)) і експресії відповідних генів за умов розвитку уражень СОШ [12,14,23]. Хоча ген Tgfb1, з одного боку, є потужним онкосупресором у нормальних клітинах, а з іншого -онкопромотором у малігнізова-них клітинах [13]. А розвиток пухлин часто асоційо ваний із втратою чутливості до галь-мівного ефекту TGF-β 1 або із надмірною експресією цього фактора.…”

“…А розвиток пухлин часто асоційо ваний із втратою чутливості до галь-мівного ефекту TGF-β 1 або із надмірною експресією цього фактора. Нещодавно було продемонстровано, що зменшення активних форм TGF-β 1 призводить до посилення запа-лення, подальшого продукування медіаторів запалення, зростання експресії гена Hgf, а також посилення проліферації епітеліальних клітин аденокарциноми шлунка [13].…”

“…Звичайно на процес загоювання стресін-дукованих уражень СОШ та стимулювання експресії RegIa можуть впливати різні тро-фічні фактори і TGF-β 1 лише один із них [10,13]. Проте ми робимо припущення про можливий вплив цитокіна TGF-β 1 (на відміну від гастрину) на зростання рівня експресії Reg1a та його додатковий внесок у загою-вання деструктивних уражень СОШ за умов стресу.…”