Genetic Changes That Correlate with Reduced Susceptibility to Daptomycin in Staphylococcus aureus

Abstract

Daptomycin is a lipopeptide antibiotic with potent activity against gram-positive bacteria. Complete-genome comparisons of laboratory-derived Staphylococcus aureus with decreased susceptibility to daptomycin and their susceptible parent were used to identify genes that contribute to reduced susceptibility to daptomycin. Selective pressure of growth in sublethal concentrations of daptomycin resulted in the accumulation of mutations over time correlating with incremental decreases in susceptibility. Single point mutations resulting in amino acid substitutions occurred in three distinct proteins: MprF, a lysylphosphatidylglycerol synthetase; YycG, a histidine kinase; and RpoB and RpoC, the ␤ and ␤ subunits of RNA polymerase. Sequence analysis of mprF, yycF, yycG, rpoB, and rpoC in clinical isolates that showed treatment-emergent increases in daptomycin MICs revealed point mutations in mprF and a nucleotide insertion in yycG, suggesting a role for these genes in decreased susceptibility to daptomycin in the hospital setting.

The action mechanism of daptomycin

“…108,109 in vitro -derived resistant mutants of Staphylococcus aureus exhibited changes affecting the histidine kinase of the system (YycG). 110,111 In Bacillus subtilis, this protein is located at the cell division septum, where it regulates cell division and wall restructuring. 112 Several mutations in different locations of the yycFG operon in daptomycinresistant S. aureus were reported by Howden et al, although their exact contribution to resistance is unclear.…”

Two-component signal transduction systems in oral bacteria

“…In addition to the roles of VicRK and STK-STP in bacterial responses to environmental stresses and host immune challenges, these systems also affect bacterial susceptibility to different classes of antibiotics. Accumulated mutations in vicRK and STK-encoding genes were detected among Staphylococcus strains resistant to vancomycin and daptomycin that target the cell wall and membrane, respectively [152–154]. Also, STK protein PknB (also called Stk1) appears to activate a transcriptional regulator of the antibiotic efflux pump NorA [146].…”

Resistencia a antibióticos de última línea en cocos Gram positivos: la era posterior a la vancomicina

“…Con respecto al primer grupo, uno de los principales genes descritos es el mprF, el cual codifica para una sintetasa de lisil-fosfatidilglicerol (MprF) (92). Esta es una enzima bifuncional que se encarga de la adición de lisina (aminoácido de carga positiva) a residuos de fosfatidilglicerol en la capa interna de la membrana celular, formando lisilfosfatidilglicerol (L-FG), y de la translocación de L-FG desde la capa interna hacia la capa externa de la membrana (actividad de flipasa) (93)(94)(95).…”

“…En cepas de S. aureus resistentes a la daptomicina se han descrito diversas mutaciones en el mprF (94) que parecen incrementar la actividad de esta enzima, contribuyendo al incremento de la carga positiva de la superficie celular (94)(95)(96). El operón dltABC, responsable de la adición de D-alanina a los ácidos teicoicos (lo que aumenta la carga positiva de la membrana), también se ha relacionado con la reducción de la sensibilidad a la daptomicina (97) y, por último, las mutaciones puntuales en los genes rpoB y rpoC (que codifican para las subunidades ß y ß' de la ARN polimerasa, respectivamente), se han asociado, igualmente, con la aparición de la resistencia a la daptomicina en S. aureus (92,98).…”

“…El sistema regulador de dos componentes YycFG se ha relacionado con el desarrollo de la resistencia a la daptomicina en cepas clínicas y de laboratorio (92,100). Otro sistema regulador de dos componentes relacionado con el desarrollo de la resistencia a la daptomicina es el vraSR (también relacionado con el desarrollo de S. aureus de sensibilidad intermedia a la vancomicina), el cual se ha encontrado sobreexpresado en cepas resistentes a la daptomicina.…”