Gastric Contraction Imaging System Using a 3-D Endoscope

Yoshimoto, Kayo; Yamada, Kenji; Watabe, Kenji; Takeda, Maki; Nishimura, Takahiro; Kido, Michiko; Nagakura, Toshiaki; Takahashi, Hideya; Nishida, Tsutomu; Iijima, Hideki; Tsujii, Masahiko; Takehara, Tetsuo; Ohno, Yuko

doi:10.1109/jtehm.2014.2298852

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“…Several advanced, preferably noninvasive and real-time, imaging technologies have been adopted to overcome this hurdle, but further progress is still required. Magnetic resonance (MR), contrast-enhanced MR, computed tomography (CT) and nuclear imaging, capsule endoscopy, 3D endoscope imaging, high-resolution electrical mapping, and electrogastrogram have been used to visualize the gut lumen (patho)-physiology and gain insight into the in vivo behavior of drug/formulation in preclinical species, healthy humans, and patients. − Furthermore, systematic exploration of the capabilities of molecular dynamics (MD) simulations, synchrotron small-angle X-ray scattering, coherent anti-Stokes Raman spectroscopy, and surface plasmon resonance would promote understanding of membrane transport, drug-colloidal structures interactions, lipid imaging at the molecular level, drug or excipient release, disposition, and intracellular concentrations. ,,, Thus, a plethora of opportunities not only for GI imaging but also for the development of data analysis and in silico tools, which will be interacting or even be integrated into PBPK models, is foreseen.…”

Section: Opportunities and Future Actionsmentioning

confidence: 99%

Physiologically Based Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling to Support Waivers of In Vivo Clinical Studies: Current Status, Challenges, and Opportunities

Loisios-Konstantinidis

Dressman

2020

Mol. Pharmaceutics

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Physiologically based pharmacokinetic/pharmacodynamic (PBPK/PD) modeling has been extensively applied to quantitatively translate in vitro data, predict the in vivo performance, and ultimately support waivers of in vivo clinical studies. In the area of biopharmaceutics and within the context of model-informed drug discovery and development (MID3), there is a rapidly growing interest in applying verified and validated mechanistic PBPK models to waive in vivo clinical studies. However, the regulatory acceptance of PBPK analyses for biopharmaceutics and oral drug absorption applications, which is also referred to variously as “PBPK absorption modeling” [CPT: Pharmacometrics Syst. Pharmacol.20176492], “physiologically based absorption modeling”, or “physiologically based biopharmaceutics modeling” (PBBM), remains rather low [J. Pharm. Sci.20161052723] [AAPS J.20192129]. Despite considerable progress in the understanding of gastrointestinal (GI) physiology, in vitro biopharmaceutic and in silico tools, PBPK models for oral absorption often suffer from an incomplete understanding of the physiology, overparameterization, and insufficient model validation and/or platform verification, all of which can represent limitations to their translatability and predictive performance. The complex interactions of drug substances and (bioenabling) formulations with the highly dynamic and heterogeneous environment of the GI tract in different age, ethnic, and genetic groups as well as disease states have not been yet fully elucidated, and they deserve further research. Along with advancements in the understanding of GI physiology and refinement of current or development of fully mechanistic in silico tools, we strongly believe that harmonization, interdisciplinary interaction, and enhancement of the translational link between in vitro, in silico, and in vivo will determine the future of PBBM. This Perspective provides an overview of the current status of PBBM, reflects on challenges and knowledge gaps, and discusses future opportunities around PBPK/PD models for oral absorption of small and large molecules to waive in vivo clinical studies

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Section: Opportunities and Future Actionsmentioning

confidence: 99%

Physiologically Based Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling to Support Waivers of In Vivo Clinical Studies: Current Status, Challenges, and Opportunities

Loisios-Konstantinidis

Dressman

2020

Mol. Pharmaceutics

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“…This would allow more accurate resection of subsurface tumours or other features not easily visible by optical means. Furthermore, topological data may add diagnostic value by detecting features such as flat polyps, or quantifying the function of the gut through its motility 5 .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Dual multispectral and 3D structured light laparoscope

et al. 2015

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Intraoperative feedback on tissue function, such as blood volume and oxygenation would be useful to the surgeon in cases where current clinical practice relies on subjective measures, such as identification of ischaemic bowel or tissue viability during anastomosis formation. Also, tissue surface profiling may be used to detect and identify certain pathologies, as well as diagnosing aspects of tissue health such as gut motility. In this paper a dual modality laparoscopic system is presented that combines multispectral reflectance and 3D surface imaging. White light illumination from a xenon source is detected by a laparoscope-mounted fast filter wheel camera to assemble a multispectral image (MSI) cube. Surface shape is then calculated using a spectrally-encoded structured light (SL) pattern detected by the same camera and triangulated using an active stereo technique. Images of porcine small bowel were acquired during open surgery. Tissue reflectance spectra were acquired and blood volume was calculated at each spatial pixel across the bowel wall and mesentery. SL features were segmented and identified using a 'normalised cut' algoritm and the colour vector of each spot. Using the 3D geometry defined by the camera coordinate system the multispectral data could be overlaid onto the surface mesh. Dual MSI and SL imaging has the potential to provide augmented views to the surgeon supplying diagnostic information related to blood supply health and organ function. Future work on this system will include filter optimisation to reduce noise in tissue optical property measurement, and minimise spot identification errors in the SL pattern.

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“…Magnetic resonance (MR), contrast-enhanced MR, computed tomography (CT) and nuclear imaging, capsule endoscopy, 3-D endoscope imaging, high-resolution electrical mapping and electrogastrogram have been used to visualize the gut lumen (patho)physiology and gain insight into the in vivo behavior of drug/formulation in preclinical species, healthy humans and patients. [495][496][497][498][499][500][501] Furthermore, systematic exploration of the capabilities molecular dynamics (MD) simulations, synchrotron small angle X-ray scattering, coherent anti-Stokes Raman Spectroscopy and surface plasmon resonance would promote understanding of membrane transport, drug-colloidal structures interactions, lipid imaging at molecular level, drug or excipient release, disposition and intracellular concentrations. [502][503][504][505] Thus, a plethora of opportunities, not only for GI imaging, but also for development of data analysis and in silico tools which will be interacting or even be integrated into PBPK models, is foreseen.…”

Section: Case Example: Ibuprofenmentioning

confidence: 99%

Physiologically based population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling and simulation approaches to support waivers of in vivo clinical pharmacology studies

Loisios-Konstantinidis¹

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Intrinsische und extrinsische Faktoren wie die Darreichungsform, Komedikation und genetische Polymorphismen können einen signifikanten Einfluss auf die Exposition des Wirkstoffes haben und in der Folge zu Veränderungen in der Wirksamkeit oder Sicherheit eines Wirkstoffes führen. Die Fähigkeit die Auswirkungen solcher Faktoren auf die Exposition und die pharmakologische Aktivität eines Wirkstoffes zu quantifizieren und zu extrapolieren, repräsentiert einen Meilenstein bei der Bestimmung der erforderlichen Dosisanpassungen und der Umsetzung von Risikomanagementstrategien in der klinischen Pharmakologie. Unter dem Blickwinkel der modellbasierten Arzneimittelforschung und -entwicklung (engl. model-informed drug discovery and development (MID3)) können dynamisch mechanistische Modelle, wie z. B. whole-body PBPK/PD-Modelle, für die Vorhersage des Effekts sowie der Wechselwirkung mehrerer Faktoren auf PK und PD nützlich sein und könnten daher als Orientierung für die Wahl der Formulierung und für klinische Dosierungsempfehlungen dienen. Obwohl PBPK-Modelle in der Pharmabranche inzwischen routinemäßig zur internen Entscheidungsfindung und zur Unterstützung der regulatorischen Bewertung eingesetzt werden, bleibt das Vertrauen Waiver von speziellen klinischen pharmakologischen Studien für biopharmazeutische Anwendungen durch PBPK- Modellanalysen zu stützen eher gering. Andererseits hat sich die virtuelle Bioäquivalenz im Zusammenhang mit der Simulation klinischer Studien als ein vielversprechendes, aber noch unterentwickeltes Feld erwiesen, mit dessen Hilfe der Anwendungsbereich der PBPK-Modellierung in der Biopharmazeutik erweitert werden kann. So werden beispielsweise BCS-basierte Biowaiver für Wirkstoffe der BCS-Klassen II und IV derzeit von den Gesundheitsbehörden nicht akzeptiert. In einigen Fällen hat die PBPK-Modellierung durch Verknüpfung der In-vitro-Freisetzung mit der In-vivo-Performance der Formulierung jedoch gezeigt, dass ein solcher Ansatz unter Umständen wissenschaftlich gerechtfertigt sein könnte. Auf ähnliche Weise können PBPK-Modellierung und VBE verwendet werden, um klinisch relevante Spezifikationen für die Wirkstofffreisetzung festzulegen und den "safe space" der Freisetzung zu definieren (oder zu erweitern). Doch selbst bei Wirkstoffen, die Unterschiede im Umfang und in der Rate der Absorption außerhalb der Bioäquivalenzgrenzen aufweisen, was bedeutet, dass sie nicht als bioäquivalent und damit austauschbar angesehen werden können, kann die therapeutische Äquivalenz beibehalten werden, sofern dies durch eine Expositions-Wirkungs-Analyse und/oder eine Expositions-Sicherheits-Analyse unter Verwendung empirischer, halb- oder vollmechanistischer PK/PD-Modelle angemessen begründet wird. Wie bereits erwähnt bieten PK/PD- und insbesondere PBPK/PD-Modelle einen mechanistischen Ansatz, der die Gewebekonzentrationen am Wirkort des Wirkstoffes mit der pharmakologischen Wirkung verknüpft. Im Rahmen dieser Arbeit wird zunächst ein Überblick über bestehende PK/PD-Modelle und deren mathematischen Umsetzung vorgestellt. Darüber hinaus sind wirkstoffspezifische Fallbeispiele mit einer offensichtlichen Entkopplung von PK und PD von besonderem Interesse, bei denen Expositionsschwankungen weniger kritisch, wenn nicht gar irrelevant für die pharmakologische Reaktion sind (Publikation 1). In diesem Zusammenhang bietet PBPK Modellierung und Simulation die Möglichkeit die oben genannten wissenschaftlichen Überlegungen zu untersuchen, ungetestete Szenarios zu erforschen und schließlich evidenzbasiert und arzneimittelspezifische Empfehlungen für Bioäquivalenzprüfungen zu erteilen. Daher bestand das Hauptziel darin PBPK/PD-Modelle zu entwicklen, zu validieren und anzuwenden sowie virtuelle Trials zu simulieren, um den relativen Effekt der In-vitro/ In-vivo-Freisetzung, PK-Charakteristiken (z.b. die Halbwertszeit) und die intraindividuelle Variabilität bei der In-vivo-Arnzeimittelwirkung von BCS Klasse II schwach sauren Verbindungen zu beurteilen und einen PBPK-IVIVE integrierten Arbeitsablauf vorzuschlagen, um virtuelle Bioäquivalenzstudien durchzuführen. Es wurden drei BCS Klasse II schwach saure Wirkstoffe (Naproxen, Flurbiprofen, Ibuprofen) mit ähnlicher Disposition und ähnlichen metabolischen Eigenschaften zur Untersuchung ausgewählt. Allgemein sind alle drei Wirkstoffe stark an Plasmaproteine gebunden und haben daher ein niedriges Verteilungsvolumen, niedrigen First-Pass-Effekt, niedrige systemische Clearance und eine nahezu vollständige Bioverfügbarkeit (F>0.9). Allerdings unterscheiden sie sich signifikant in ihrer Halbwertszeit: Für Naproxen beträgt t1/2≃20-24 h, für Flurbiprofen t1/2≃7 h und für Ibuprofen t1/2≃2 h, was moderate bis lange, moderate und kurze Halbwertszeiten widerspiegelt. Für alle drei Wirkstoffe wurde ein systematischer Arbeitsablauf erstellt einschließlich: i) Charakterisierung von in vitro biopharmazeutischen Eigenschaften (z.b. Löslichkeit, Freisetzung) gefolgt von modellbasierten Analysen von In-vitro-Ergebnissen, ii) Entwicklung und umfassende Validierung von PBPK/PD-Modellen und iii) Simulierung und Risikoeinschätzung von Bioäquivalenzstudien. Die Fallstudien von Naproxen (Publikation 2) und Ibuprofen (Publikation 3) konzentrieren sich auf bewährte Verfahren der IVIVE für biopharmazeutische Parameter, Risikoabschätzung und Simulation von Bioäquivalenzstudien mit PBPK-Modellen, welche die inter-occasion Variabilität miteinbeziehen. Das Beispiel von Flurbiprofen (Publikation 4) hebt die Wichtigkeit des Verständnisses des relativen Einflusses von intrinsischen (z.b. genetische Polymorphismen) und extrinsischen (z.b. Komedikationen) Faktoren auf die PK und PD des Wirkstoffes hervor, wenn Empfehlungen für die Bioäquivalenz und die therapeutische Gleichwertigkeit gemacht werden. Alle drei Fallbeispiele liefern mechanistische Erkenntnisse über die Freisetzungssgrenzen, die für die In-vivo-Arneimittelwirksamkeit kritisch ist, unter Berücksichtigung der PK-Eigenschaften des Wirkstoffes und der physiologischen Variabilität mit dem Ziel den Status quo des aktuellen BCS-basierten Biowaiveransatzes in Frage zu stellen und integrierte In-vitro-, In-vivo- und In-silico-Paradigma der Risikobewertung für Waiver von In-vivo-Bioäquivalenzstudien einzuführen. In dem letzten Teil der Arbeit werden Herausforderungen, Kenntnislücken und Möglichkeiten von PBPK/PD-Modellierung zur Unterstützung von Waivern von in vivo klinischen Studien im Bereich von oralen Biopharmazeutika diskutiert (Publikation 5). Im Großen und Ganzen schlägt diese Dissertation biorelevante In-vitro-Methoden für die Vorhersage von In-vivo-Formulierungsperformance und neue PBPK/PD-Methoden vor, um Daten von in vitro biopharmazeutischen Experimenten zu den In-vivo-Bedingungen zu extrapolieren. Außerdem ist dies das erste Mal nach unserem Kenntnisstand, dass PBPK/PD-Ansätze zur Durchführung virtueller Bioäquivalenzstudien vorgeschlagen werden, die auch die inter-occasion Variabilität der Pharmakokinetik berücksichtigen. Desweiteren hebt diese Arbeit die Bedeutung von pharmakokinetischen Eigenschaften auf Bioäquivalenz-Ergebnissen hervor und stellt ein neues Konzept zur Risikoeinschätzung von Bioäquivalenz vor, in welchem die Bewertung des Bedarfs eines Waivers von einer In-vivo-Bioäquivalenzstudie sowohl auf biopharmazeutischen als auch pharmakokinetischen Wirkstoffeigenschaften basiert und quantitativ mit PBPK/PD-Modellierung bewertet wird.

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Gastric Contraction Imaging System Using a 3-D Endoscope

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Physiologically Based Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling to Support Waivers of In Vivo Clinical Studies: Current Status, Challenges, and Opportunities

Physiologically Based Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling to Support Waivers of In Vivo Clinical Studies: Current Status, Challenges, and Opportunities

Dual multispectral and 3D structured light laparoscope

Physiologically based population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling and simulation approaches to support waivers of in vivo clinical pharmacology studies

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