GABAA receptor blockade in dorsomedial and ventromedial nuclei of the hypothalamus evokes panic-like elaborated defensive behaviour followed by innate fear-induced antinociception

Abstract

Dysfunction in the hypothalamic GABAergic system has been implicated in panic syndrome in humans. Furthermore, several studies have implicated the hypothalamus in the elaboration of pain modulation. Panic-prone states are able to be experimentally induced in laboratory animals to study this phenomenon. The aim of the present work was to investigate the involvement of medial hypothalamic nuclei in the organization of panic-like behaviour and the innate fear-induced oscillations of nociceptive thresholds. The blockade of GABA(A) receptors in the neuronal substrates of the ventromedial or dorsomedial hypothalamus was followed by elaborated defensive panic-like reactions. Moreover, innate fear-induced antinociception was consistently elicited after the escape behaviour. The escape responses organized by the dorsomedial and ventromedial hypothalamic nuclei were characteristically more elaborated, and a remarkable exploratory behaviour was recorded during GABA(A) receptor blockade in the medial hypothalamus. The motor characteristic of the elaborated defensive escape behaviour and the patterns of defensive alertness and defensive immobility induced by microinjection of the bicuculline either into the dorsomedial or into the ventromedial hypothalamus were very similar. This was followed by the same pattern of innate fear-induced antinociceptive response that lasted approximately 40 min after the elaborated defensive escape reaction in both cases. These findings suggest that dysfunction of the GABA-mediated neuronal system in the medial hypothalamus causes panic-like responses in laboratory animals, and that the elaborated escape behaviour organized in both dorsomedial and ventromedial hypothalamic nuclei are followed by significant innate-fear-induced antinociception. Our findings indicate that the GABA(A) receptor of dorsomedial and ventromedial hypothalamic nuclei are critically involved in the modulation of panic-like behaviour.

Envolvimento de vias mediadas por endocanabinoides na modulação do comportamento de defesa induzido pelo bloqueio de receptores GABAA na divisão dorso-medial do hipotálamo ventro-medial: papel do receptor CB1

“…Dessa forma, o hipotálamo seria a estrutura responsável por integrar essas respostas mais elaboradas em relação àquelas organizadas pelas estruturas mesencefálicas, tais respostas caracterizam-se pelo aumento, embora menos intenso, da atividade locomotora intercalada por comportamentos de alerta e tentativas de fuga coordenada e direcionada para um local seguro (BIAGIONI et al, 2013;SILVA;COIMBRA, 2012;BRANDÃO et al, 1986;SCHMITT;KARLI, 1984;de FREITAS et al, 2013a,b;FREITAS et al, 2009). …”

“…O bloqueio dos receptores GABA A no hipotálamo dorso-medial (DMH), no hipotálamo ventro-medial (VMH) e no hipotálamo posterior (PH) de ratos induz comportamentos defensivos similares aos provocados pela estimulação elétrica dessas estruturas (BIAGIONI et. al., 2013;SILVA;COIMBRA, 2012;de FREITAS et al, 2013a,b;FREITAS et al, 2009), sugerindo uma inibição tônica do GABA também nessas áreas. Tais comportamentos são caracterizados por fuga orientada (corridas moderadas, com ou sem saltos) e fuga retrógrada (rápidos movimentos defensivos de cabeça e de patas para trás) além de aumento do número de levantamentos e da atividade locomotora.…”

“…Tais comportamentos são caracterizados por fuga orientada (corridas moderadas, com ou sem saltos) e fuga retrógrada (rápidos movimentos defensivos de cabeça e de patas para trás) além de aumento do número de levantamentos e da atividade locomotora. Além disso, foram observadas alterações nos limiares nociceptivos após essas respostas comportamentais, caracterizando a antinocicepção induzida pelo medo inato (BIAGIONI et al, 2013;SILVA;COIMBRA, 2012;de FREITAS et al, 2013a,b;FREITAS et al, 2009). …”

“…al., 2013;SILVA;COIMBRA, 2012;de FREITAS et al, 2013a,b;FREITAS et al, 2009), sugerindo uma inibição tônica do GABA também nessas áreas.…”

“…Esses resultados encontrados no presente trabalho são consistentes com estudos prévios que demonstraram que comportamentos defensivos podem ser eliciados através de estimulação química de núcleos hipotalâmicos como o DMH, VMH e PH (BIAGIONI et al, 2013;SILVA;COIMBRA, 2012;de FREITAS et al, 2013a,b;FREITAS et al, 2009;SHEKHAR, 1993) e, tendo como base o fato de que os neurônios presentes nas regiões dorso medial do hipotâlamomicas estariam sob inibição tônica do GABA, o presente trabalho suporta essa hipótese e demonstra, pela primeira vez em um subnúcleo específico do hipotálamo (a divisão dorso-medial no núcleo ventro-medial) que o tratamento com antagonista GABA A (bicuculina) altera todos os padrões de comportamentos analisados. Tais dados supracitados são condizentes com os descritos em estudos com estimulação elétrica e química de estruturas prosencefálicas e mesencefálicas (COIMBRA et al, 2006;de FREITAS et al, 2013a,b;FREITAS et al, 2009;GRAEFF et al, 1986a,b), assemelhando-se muito a padrões comportamentais observados em animais expostos a ameaças naturais.…”