Further evidence for the contribution of the RAD51C gene in hereditary breast and ovarian cancer susceptibility

Abstract

RAD51C, a RAD51 paralogue involved in homologous recombination, is a recently established Fanconi anemia and breast cancer predisposing factor. In the initial report, RAD51C mutations were shown to confer a high risk for both breast and ovarian tumors, but most of the replication studies published so far have failed to identify any additional susceptibility alleles. Here, we report a full mutation screening of the RAD51C gene in 147 Finnish familial breast cancer cases and in 232 unselected ovarian cancer cases originating from Finland and Sweden. In addition, in order to resolve whether common RAD51C SNPs are risk factors for breast cancer, we genotyped five tagging single nucleotide polymorphisms, rs12946522, rs304270, rs304283, rs17222691, and rs28363312, all located within the gene, from 993 Finnish breast cancer cases and 871 controls for cancer associated variants. Whereas, none of the studied common SNPs associated with breast cancer susceptibility, mutation analysis revealed two clearly pathogenic alterations. RAD51C c.-13_14del27 was observed in one familial breast cancer case and c.774delT in one unselected ovarian cancer case, thus confirming that RAD51C mutations are implicated in breast and ovarian cancer predisposition, although their overall frequency seems to be low. Independent identification of the very recently reported RAD51C c.774delT mutation in yet another patient originating from Sweden suggests that it might be a recurrent mutation in that population and should be studied further. The reliable estimation of the clinical implications of carrying a defective RAD51C allele still requires the identification of additional mutation positive families.

Mutaciones del gen RAD51 en el cáncer familiar de ovario: revisión de la literatura

“…Evaluaron 277 pacientes con cáncer familiar de mama/ovario, donde reportan la mutación en el 2% de las familias con cáncer mama/ovario (23 Por otro lado, Lu y cols en el 2012, reportan un estudio de cohorte, donde se analizan los resultados del análisis mutacional de RAD51C en 192 familias con alto riesgo de carcinoma mama y/u ovario; este estudio no logró identificar ninguna mutación, atribuyendo este resultado al número limitado de familias con cáncer de mama y ovario (n=35) (24). Para los artículos de calidad aceptable, cuatro no mostraron una relación directa entre la mutación del gen y la enfermedad (25)(26)(27)(28), los restantes encontraron mutaciones en las familias con carcinoma de mama y ovario, pero no en los casos exclusivos de carcinoma de mama (11,(19)(20)(21)(22)(29)(30)(31)(32)(33)(34), relacionando la presencia de mutaciones en los casos con historia familiar de por lo menos un caso de carcinoma de ovario: OR: 13,59; IC95% 1,89-97,6; p=0,026 en los casos de cáncer familiar de mama y ovario, y OR: 213; IC95% 25,6-1769; p=0,0002 en casos de cáncer familiar de ovario en ausencia de cáncer de mama (23).…”

“…Caracterización de la población estudiada. Los 17 artículos incluidos y revisados, incluyeron poblaciones de diversas etnias; Finlandia (22,23,28,33), Estados Unidos (24,27,30,34), España (19,31), Reino Unido (21), Alemania (11), Australia (32), Francia (20), Israel (26), Canadá, Bélgica y Países bajos (25). Esta diversidad poblacional, se plantea como la causa principal del amplio rango de prevalencias reportada.…”

“…Vuorela y cols en 2011, reportan dos mutaciones con características patogénicas en el gen RA-D51C: la mutación c.-13_14del27 en un caso de cáncer de seno familiar y la mutación c.774delT en un caso de cáncer de ovario aislado, lo que confirma a este gen como un factor de susceptibilidad para el desarrollo de cáncer de ovario y mama, sin embargo debido a la baja frecuencia y los reportes de la mutación c.774delT esta variante podría tener un efecto fundador en la población estudiada (33). Otros cánceres encontrados en familias con mutaciones en RAD51.…”

“…Otros cánceres encontrados en familias con mutaciones en RAD51. Nueve de los diecisiete estudios incluidos, reportan carcinomas diferentes al de mama y/u ovario presentes en familias portadoras de mutaciones en genes del complejo RAD51 (11,(19)(20)(21)23,29,(31)(32)(33), uno descarta la asociación entre mutaciones a otro tipo de cáncer (22), los restantes, no aportan información (24)(25)(26)(27)(28)30,34). Entre las neoplasias encontradas se incluyen: carcinoma colo-rectal, pulmón, próstata, linfoma no Hodgkin, riñón, páncreas, primario desconocido, laringe, sistema nervioso central, endometrio, leucemia, hí-gado, melanoma, y lengua.…”

Association between polymorphisms of the DNA repair gene RAD51 and ovarian cancer

“…Literature data suggest that RAD51 paralogues such as RAD51C involved in homologous recombination mu- tations may be associated with ovarian cancer predisposition [27]. However, no association was detected between ovarian cancer risk and RAD51 polymorphism [14,28].…”