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Aos meus pais, Cida e Fausto, pelo amor e apoio incondicionais. Minha eterna gratidão por serem os maiores e melhores exemplos de minha vida. AGRADECIMENTOSAo professor e orientador Mauricio Yonamine pelas oportunidades e acolhimento desde minha graduação. Com muita paciência sempre se mostrou pronto a ensinar, sendo um grande exemplo de seriedade e comprometimento.Aos amigos Rafael e Carolina, pelo convívio que tornou esta jornada mais leve em inúmeros momentos. Sou muito grata por tudo que me ensinaram e por todo o apoio e ajuda em diversos aspectos de meu trabalho. Muitas de minhas conquistas tiveram essencial contribuição de vocês.Ao André Grilo, por tornar o laboratório divertido e pelas reflexões e discussões filosóficas do dia a dia. À Camila, grande amiga que com carinho e prontidão me auxiliou em momentos difíceis. O consumo de drogas de abuso é grave problema de saúde pública em todo o mundo. No Brasil observa-se aumento no número de usuárias em idade fértil, levando a crescente preocupação com relação à exposição fetal. Efeitos deletérios como diminuição do peso e crescimento fetal, parto prematuro, déficits neurológicos e comportamentais estão associados ao uso de cocaína e cannabis durante a gestação. Portanto, é importante obter informações acerca do consumo de drogas durante a gravidez, permitindo intervenções médicas e psicológicas adequadas. Os relatos fornecidos pelas gestantes são relevantes, porém muitas vezes resultam em dados subestimados devido à omissão de informações por medo de ações punitivas. Desta forma, a confirmação por meio de análises toxicológicas em amostras biológicas se faz necessária. O mecônio, primeiras fezes do recém-nascido, tem sido proposto como matriz adequada para avaliação da exposição fetal, pois apresenta coleta não invasiva, fácil obtenção e fornece informações de longo prazo (2º e 3º trimestre de gestação). Entretanto, é uma matriz complexa, exigindo diversas etapas de purificação para posterior análise. No presente trabalho, métodos analíticos foram desenvolvidos visando à detecção dos biomarcadores da exposição fetal à cocaína e ao tetraidrocanabinol em amostras de mecônio por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (GC-MS). Para ambos os métodos, a extração acelerada por solvente (ASE) foi utilizada para o isolamento dos analitos de interesse de amostras de mecônio, já que esta apresenta vantagens frente às técnicas convencionais, devido sua maior eficiência e menor manipulação da amostra. Associada à ASE, a extração em fase sólida (SPE) foi empregada para purificação e concentração dos analitos de interesse. Na etapa de desenvolvimento, inicialmente foram estabelecidos os procedimentos de derivatização e as condições cromatográficas a serem empregadas nas análises. Posteriormente, realizou-se a otimização dos procedimentos empregados na ASE, através de análise de superfície de resposta. Os métodos foram validados de acordo com o preconizado por referências internacionais, estabelecendo-se os limites de detecção e quantificação, recuperação,...
Aos meus pais, Cida e Fausto, pelo amor e apoio incondicionais. Minha eterna gratidão por serem os maiores e melhores exemplos de minha vida. AGRADECIMENTOSAo professor e orientador Mauricio Yonamine pelas oportunidades e acolhimento desde minha graduação. Com muita paciência sempre se mostrou pronto a ensinar, sendo um grande exemplo de seriedade e comprometimento.Aos amigos Rafael e Carolina, pelo convívio que tornou esta jornada mais leve em inúmeros momentos. Sou muito grata por tudo que me ensinaram e por todo o apoio e ajuda em diversos aspectos de meu trabalho. Muitas de minhas conquistas tiveram essencial contribuição de vocês.Ao André Grilo, por tornar o laboratório divertido e pelas reflexões e discussões filosóficas do dia a dia. À Camila, grande amiga que com carinho e prontidão me auxiliou em momentos difíceis. O consumo de drogas de abuso é grave problema de saúde pública em todo o mundo. No Brasil observa-se aumento no número de usuárias em idade fértil, levando a crescente preocupação com relação à exposição fetal. Efeitos deletérios como diminuição do peso e crescimento fetal, parto prematuro, déficits neurológicos e comportamentais estão associados ao uso de cocaína e cannabis durante a gestação. Portanto, é importante obter informações acerca do consumo de drogas durante a gravidez, permitindo intervenções médicas e psicológicas adequadas. Os relatos fornecidos pelas gestantes são relevantes, porém muitas vezes resultam em dados subestimados devido à omissão de informações por medo de ações punitivas. Desta forma, a confirmação por meio de análises toxicológicas em amostras biológicas se faz necessária. O mecônio, primeiras fezes do recém-nascido, tem sido proposto como matriz adequada para avaliação da exposição fetal, pois apresenta coleta não invasiva, fácil obtenção e fornece informações de longo prazo (2º e 3º trimestre de gestação). Entretanto, é uma matriz complexa, exigindo diversas etapas de purificação para posterior análise. No presente trabalho, métodos analíticos foram desenvolvidos visando à detecção dos biomarcadores da exposição fetal à cocaína e ao tetraidrocanabinol em amostras de mecônio por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (GC-MS). Para ambos os métodos, a extração acelerada por solvente (ASE) foi utilizada para o isolamento dos analitos de interesse de amostras de mecônio, já que esta apresenta vantagens frente às técnicas convencionais, devido sua maior eficiência e menor manipulação da amostra. Associada à ASE, a extração em fase sólida (SPE) foi empregada para purificação e concentração dos analitos de interesse. Na etapa de desenvolvimento, inicialmente foram estabelecidos os procedimentos de derivatização e as condições cromatográficas a serem empregadas nas análises. Posteriormente, realizou-se a otimização dos procedimentos empregados na ASE, através de análise de superfície de resposta. Os métodos foram validados de acordo com o preconizado por referências internacionais, estabelecendo-se os limites de detecção e quantificação, recuperação,...
The article contains sections titled: 1. Introduction 1.1. Definition and Scope 1.2. Fields 1.3. History 1.4. Information Resources 1.5. Terminology of Toxic Effects 1.6. Types of Toxic Effects 1.7. Dose‐Response: a Fundamental Issue in Toxicology 1.7.1. Graphics and Calculations 1.8. Dose‐Response Relationships for Cumulative Effects 1.9. Factors Influencing Dose‐Response 1.9.1. Routes of Exposure 1.9.2. Frequency of Exposure 1.9.3. Species‐Specific Differences in Toxicokinetics 1.9.4. Miscellaneous Factors Influencing the Magnitude of Toxic Responses 1.10. Exposure to Mixtures 2. Absorption, Distribution, Biotransformation and Elimination of Xenobiotics 2.1. Disposition of Xenobiotics 2.2. Absorption 2.2.1. Membranes 2.2.2. Penetration of Membranes by Chemicals 2.2.3. Mechanisms of Transport of Xenobiotics through Membranes 2.2.4. Absorption 2.2.4.1. Dermal Absorption 2.2.4.2. Gastrointestinal Absorption 2.2.4.3. Absorption of Xenobiotics by the Respiratory System 2.3. Distribution of Xenobiotics by Body Fluids 2.4. Storage of Xenobiotics in Organs and Tissues 2.5. Biotransformation 2.5.1. Phase‐I and Phase‐II Reactions 2.5.2. Localization of the Biotransformation Enzymes 2.5.3. Role of Biotransformation in Detoxication and Bioactivation 2.5.4. Phase‐I Enzymes and their Reactions 2.5.4.1. Microsomal Monooxygenases: Cytochrome P450 2.5.4.2. Microsomal Monooxygenases: Flavin‐Dependent Monooxygenases 2.5.4.3. Peroxidative Biotransformation: Prostaglandin‐synthase 2.5.4.4. Nonmicrosomal Oxidations 2.5.4.5. Hydrolytic Enzymes in Phase‐I Biotransformation Reactions 2.5.5. Phase‐II Biotransformation Enzymes and their Reactions 2.5.5.1. UDP‐Glucuronyl Transferases 2.5.5.2. Sulfate Conjugation 2.5.5.3. Methyl Transferases 2.5.5.4. N ‐Acetyl Transferases 2.5.5.5. Amino Acid Conjugation 2.5.5.6. Glutathione Conjugation of Xenobiotics and Mercapturic Acid Excretion 2.5.6. Bioactivation of Xenobiotics 2.5.6.1. Formation of Stable but Toxic Metabolites 2.5.6.2. Biotransformation to Reactive Electrophiles 2.5.6.3. Biotransformation of Xenobiotics to Radicals 2.5.6.4. Formation of Reactive Oxygen Metabolites by Xenobiotics 2.5.6.5. Detoxication and Interactions of Reactive Metabolites with Cellular Macromolecules 2.5.6.6. Interaction of Reactive Intermediates with Cellular Macromolecules 2.5.7. Factors Modifying Biotransformation and Bioactivation 2.5.7.1. Host Factors Affecting Biotransformation 2.5.7.2. Chemical‐Related Factors that Influence Biotransformation 2.5.8. Elimination of Xenobiotics and their Metabolites 2.5.8.1. Renal Excretion 2.5.8.2. Hepatic Excretion 2.5.8.3. Xenobiotic Elimination by the Lungs 2.6. Toxicokinetics 2.6.1. Pharmacokinetic Models 2.6.1.1. One‐Compartment Model 2.6.1.2. Two‐Compartment Model 2.6.2. Physiologically Based Pharmacokinetic Models 3. Mechanisms of Acute and Chronic Toxicity and Mechanisms of Chemical Carcinogenesis 3.1. Biochemical Basis of Toxicology 3.2. Receptor‐Ligand Interactions 3.2.1. Basic Interactions 3.2.2. Interference with Excitable Membrane Functions 3.2.3. Interference of Xenobiotics with Oxygen Transport, Cellular Oxygen Utilization, and Energy Production 3.3. Binding of Xenobiotics to Biomolecules 3.3.1. Binding of Xenobiotics or their Metabolites to Cellular Proteins 3.3.2. Interaction of Xenobiotics or their Metabolites with Lipid Constituents 3.3.3. Interactions of Xenobiotics or their Metabolites with nucleic Acids 3.4. Perturbation of Calcium Homeostasis by Xenobiotics or their Metabolites 3.5. Nonlethal Genetic Alterations in Somatic Cells and Carcinogenesis 3.6. DNA Structure and Function 3.6.1. DNA Structure 3.6.2. Transcription 3.6.3. Translation 3.6.4. Regulation of Gene Expression 3.6.5. DNA Repair 3.7. Molecular Mechanisms of Malignant Transformation and Tumor Formation 3.7.1. Mutations 3.7.2. Causal Link between Mutation and Cancer 3.7.3. Proto‐Oncogenes and Tumor‐Suppressor Genes as Genetic Targets 3.7.4. Genotoxic versus Nongenotoxic Mechanisms of Carcinogenesis 3.8. Mechanisms of Chemically Induced Reproductive and Developmental Toxicity 3.8.1. Embryotoxicity, Teratogenesis, and Transplacental Carcinogenesis 3.8.2. Patterns of Dose‐Response in Teratogenesis, Embryotoxicity, and Embryolethality
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