Frequencies of KIT and PDGFRA mutations in the MolecGIST prospective population-based study differ from those of advanced GISTs

Abstract

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the most common human sarcoma. Most of the data available on GISTs derive from retrospective studies of patients referred to oncology centers. The MolecGIST study sought to determine and correlate clinicopathological and molecular characteristics of GISTs. Tumor samples and clinical records were prospectively obtained and reviewed for patients diagnosed in France during a 24-month period. Five hundred and ninety-six patients were included, of whom 10% had synchronous metastases. GISTs originated from the stomach, small bowel or other site in 56.4, 30.2 and 13.4% of cases, respectively. The main prognostic markers, tumor localization, size and mitotic index were not independent variables (P < 0.0001). Mutational status was determined in 492 (83%) patients, and 138 different mutations were identified. KIT and PDGFRA mutations were detected in 348 (71%) and 74 (15%) patients, respectively, contrasting with 82.8 and 2.1% in patients with advanced GIST (MetaGIST) (P < 0.0001). Further comparison of localized GISTs in the MolecGIST cohort with advanced GISTs from previous clinical trials showed that the mutations of PDGFRA exon18 (D842V and others) as well as KIT exon11 substitutions (W557R and V559D) were more likely to be seen in patients with localized GISTs (odds ratio 7.9, 3.1, 2.7 and 2.5, respectively), while KIT exon 9 502_503dup and KIT exon 11 557_559del were more frequent in metastatic GISTs (odds ratio of 0.3 and 0.5, respectively). These data suggest that KIT and PDGFRA mutations and standardized mitotic count deserve to be investigated to evaluate the relapse risk of GISTs.

Primary gastrointestinal stromal tumors: Current advances in diagnostic biomarkers, prognostic factors and management of its duodenal location

“…KIT is a member of the type III transmembrane receptor tyrosine kinase family (39). 70-80% of GIST possess a KIT gene mutation, which were found at exon 11(50-77%), exon 9 (10-18%), exons 13 (1-4%) and exons 17 (1-4%) (40)(41)(42)(43)(44)(45)(46). All of the above are the first diagnostic biomarkers.…”

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

“…Les GIST surviennent plus fréquemment à l'âge adulte, avec un âge médian d'environ 60 ans et une fréquence équivalente dans les deux sexes [4]. Elles se développent souvent à partir de l'estomac (60 %) ou de l'intestin grêle (25 %).…”

“…Les GIST sont de pronostic très variable, certaines ne récidivent pas après résection chirurgicale, d'autres ont une évolution métastatique rapidement catastrophique. Au moment du diagnostic, 10 % des GIST sont au stade métastatique [4]. Pour les tumeurs localisées, le risque de récidive est actuellement évalué en fonction de la localisation primitive, de la taille et de l'activité mitotique (Tableau I).…”

“…SYNTHÈSE REVUES observé des différences significatives de fréquence de certaines mutations entre les GIST localisées et les GIST métastatiques [4]. Ainsi, la mutation p.D842V de PDGFRA est détectée dans 8,5 % des GIST localisées et seulement 0,8 % des GIST métastatiques (p < 0,0001), ce qui suggère que cette mutation est associée à un bon pronostic.…”

“…Elles ne présentent habituellement pas de mutation de KIT ni de PDGFRA, et il peut exister une perte d'expression de SDHB en immunohistochimie. 4 La neurofibromatose 1 (ou maladie de von Recklinghausen) est une maladie autosomique dominante qui atteint environ 1 individu sur 4 000, caractérisée par des neurofibromes multiples, des taches café au lait, des lentigines axillaires ou inguinales, des anomalies squelettiques et une prédisposition aux leucémies et aux tumeurs gliales. Ces tumeurs se développent à partir des nerfs.…”