Fragment-based lead discovery: leads by design

Carr, Robin A. E.; Congreve, Miles; Murray, Christopher W.; Rees, David C.

doi:10.1016/s1359-6446(05)03511-7

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“…The development and widespread availability of biophysical methods have clearly facilitated small-molecule PPI inhibitor discovery Boehm et al 2000;Carr et al 2005;Renaud and Delsuc 2009). The examples described above have made extensive use of the structure and mechanism-oriented approaches to build a sophisticated quantitative understanding of the smallmolecule inhibitor interaction.…”

Section: Screening and Characterization Toolsmentioning

confidence: 99%

Small-Molecule Inhibitors of IL-2/IL-2R: Lessons Learned and Applied

Wilson

Arkin

2010

Current Topics in Microbiology and Immunology

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Section: Screening and Characterization Toolsmentioning

confidence: 99%

Small-Molecule Inhibitors of IL-2/IL-2R: Lessons Learned and Applied

Wilson

Arkin

2010

Current Topics in Microbiology and Immunology

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“…In fragment-based drug discovery one starts by screening a few thousand fragment-sized molecules for weak bioactivity [1][2][3][4][5][6][7][8]. The fragment selection is critical since it should cover a relevant structural diversity.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Visualisation of the chemical space of fragments, lead-like and drug-like molecules in PubChem

Deursen

Blum

Reymond

2011

J Comput Aided Mol Des

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The 4.5 million organic molecules with up to 20 non-hydrogen atoms in PubChem were analyzed using the MQN-system, which consists in 42 integer value descriptors of molecular structure. The 42-dimensional MQN-space was visualised by principal component analysis and representation of the (PC1, PC2), (PC1, PC3) and (PC2, PC3) planes. The molecules were organized according to ring count (PC1, 38% of variance), the molecular size (PC2, 25% of variance), and the H-bond acceptor count (PC3, 12% of variance). Compounds following Lipinski's bioavailability, Oprea's lead-likeness and Congreve's fragment-likeness criteria formed separated groups in MQN-space visible in the (PC2, PC3) plane. MQN-similarity searches of the 4.5 million molecules (see the browser available at www.gdb.unibe.ch) gave significant enrichment factors for recovering groups of fragment-sized bioactive compounds related to ten different biological targets taken from Chembl, allowing leadhopping relationships not seen with substructure fingerprint similarity searches. The diversity of different compound series was analyzed by MQN-distance histograms.

show abstract

“…6,8 Outra tendência atual é o uso de bases de dados com caracterís-ticas fragmento-similar (fragment-like). 24 Os fragmentos moleculares destas bases exibem, geralmente, baixa afinidade pelo sítio de ligação da proteína alvo. Contudo, em função de sua menor complexidade estrutural e boa complementaridade ao alvo de interesse, os fragmentos (i.e., compostos de baixo peso molecular) são alvos atrativos para estudos de química medicinal.…”

Section: Figura 1 Etapas Gerais Da Preparação Do Alvo Biológico Desunclassified

“…Apesar das bases de dados de fragmentos serem relativamente pequenas, contando com alguns milhares de compostos, a diversidade estrutural que pode ser explorada no processo de planejamento molecular é significativa. 24,25 A otimização de fragmentos, sejam estes obtidos por triagens experimentais ou computacionais, está diretamente associada à biologia estrutural. O modo de ligação do fragmento na cavidade apropriada do alvo biológico é utilizado como padrão de reconhecimento molecular para a aplicação de métodos de planejamento de fármacos baseado em fragmentos (FBDD -fragment-based drug design).…”

Section: Figura 1 Etapas Gerais Da Preparação Do Alvo Biológico Desunclassified

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

Ferreira¹,

Oliva²,

Andricopulo³

2011

Quím. Nova

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Recebido em 16/1/11; aceito em 2/6/11; publicado na web em 26/7/11 INTEGRATING VIRTUAL AND HIGH-THROUGHPUT SCREENING: OPPORTUNITIES AND CHALLENGES IN DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT. High-throughput screening (HTS) and virtual screening (VS) are useful methods employed in drug discovery, allowing the identification of promising hits for lead optimization. The efficiency of these approaches depends on a number of factors, such as the organization of high quality databases of compounds and the parameterization of essential components of the screen process. This brief review presents the basic principles of the HTS and VS methods, as well as a perspective of the utility and integration of these drug design approaches, highlighting current opportunities and future challenges in medicinal chemistry.Keywords: high-throughput screening; virtual screening; drug design. INTRODUÇÃOA descoberta de novos fármacos é um grande desafio para a indústria farmacêutica moderna. Os altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento (P&D) contrastam com o número de novos medicamentos que têm chegado ao mercado nos últimos anos. 1 Este complexo panorama tem forçado a adoção de novas estratégias com o objetivo de aumentar a eficiência do processo de P&D, tendo como alicerces as inovações científicas, tecnológicas e empresariais.Considerando-se o expressivo número de alvos biológicos (proteínas alvo) promissores para o planejamento de fármacos, as técnicas de triagem biológica automatizada em alta escala (HTS -high throughput screening) e de triagem virtual (VS -virtual screening) têm ocupado papel de destaque entre as estratégias modernas exploradas na identificação de novas substâncias bioativas. Desde o seu surgimento, a HTS tem sido amplamente utilizada pela indústria farmacêutica, propiciando a avaliação de milhões de compostos contra proteínas alvo. Embora esta estratégia tenha despertado a esperança de uma revolução na descoberta de substâncias bioativas, em pouco tempo as suas limitações ficaram evidentes. 2 A ocorrência de um número elevado de falso-positivos, identificados inicialmente como hits (termo em inglês para designar um novo ligante ou composto bioativo) nos ensaios bioquímicos em alta escala pode ser destacada como um dos grandes problemas. 3 Os múltiplos modos de interação ou mecanismos de ação apresentados pelos diferentes hits selecionados podem também ser mencionados como outros importantes obstácu-los. 4 Além disso, o número possível de compostos com propriedades fármaco-similar (drug-like) 5 é várias ordens de magnitude maior do que o número de compostos que pode ser analisado nos processos de HTS. Portanto, o planejamento das bases de dados de compostos é essencial, sendo que fatores como propriedades moleculares e físico-químicas, ou ainda a diversidade química, devem ser considerados. [6][7][8] Com os notáveis avanços da biologia estrutural e a disponibilidade de recursos computacionais de alto desempenho, a VS surgiu como importante alternativa à HTS. A VS é um método in silico ("computacional") empre...

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Fragment-based lead discovery: leads by design

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Small-Molecule Inhibitors of IL-2/IL-2R: Lessons Learned and Applied

Small-Molecule Inhibitors of IL-2/IL-2R: Lessons Learned and Applied

Visualisation of the chemical space of fragments, lead-like and drug-like molecules in PubChem

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

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