Fischer‐Indolsynthese mit Organozinkreagentien

Abstract

Indole (1) sind eine wichtige Klasse von Stickstoffheterocyclen, die in vielen Naturstoffen und Pharmazeutika vorkommt.[1] Ihre Synthese stellt eine große Herausforderung dar, und über eine Reihe von neuen Ansätzen zur Indolsynthese wurde in den letzten Jahren berichtet.[2] Metallkatalysierte oder -vermittelte Methoden erwiesen sich als besonders nützlich.[3] Die klassische Fischer-Indolsynthese, [4] ausgehend von Arylhydrazinen [5,6] 2 und Ketonen 3, wird nach wie vor extensiv genutzt, obwohl diese Methode einige Nachteile birgt. [7,8] Die stark sauren Reaktionsbedingungen und die entsprechend mäßige Verträglichkeit mit funktionellen Gruppen sowie die schlechte Verfügbarkeit der Arylhydrazine 2 schränken diese Methode stark ein. Ferner werden im Fall von unsymmetrischen Ketonen Mischungen der IndolRegioisomere erhalten.[7] Da Organozinkreagentien leicht verfügbar, kostengünstig und kompatibel mit zahlreichen funktionellen Gruppen sind, [9] haben wir eine neue Retrosynthese der Fischer-Indolsynthese entworfen, in der die Schlüsselzwischenstufen 4 A und 4 B nicht aus 2 und 3 erhalten werden, sondern aus leicht verfügbaren Aryldiazoniumsalzen 5 und funktionalisierten Alkylzinkreagentien 6 (Schema 1). [10,11] Dieser Ansatz erwies sich als sehr erfolgreich, da viele funktionelle Gruppen, beispielsweise Ester-, Cyan-, Nitrooder Keto-Gruppen, toleriert werden. Gleichzeitig wird unerwarteterweise das erwähnte Problem der Regioselektivität überwunden. Folglich erzeugt die Reaktion von 4-Brombuttersäureethylester (7 a, 1.1 ¾quiv.) mit Zinkstaub (2 ¾quiv.), ZnBr 2 (2 ¾quiv.) [12] und LiCl (1.1 ¾quiv.) in THF das erwartete Alkylzinkhalogenid (6 a) in 90 % Ausbeute (50 8C, 1 h).[13] Die Zugabe einer THF-Lösung von 6 a (1 ¾quiv.) zu dem funktionalisierten Aryldiazoniumtetrafluoroborat (5 a; 1.25 ¾quiv., À60 8C bis 25 8C) ergibt eine Azoverbindung des Typs 4 B, die zum ungesättigten Hydrazin 4 A isomerisiert. Hinzufügen von Me 3 SiCl (1 ¾quiv.), gefolgt von Erhitzen der Reaktionsmischung durch Mikrowellenstrahlung (125 8C, 90 min), erzeugt nach Standardaufarbeitung das mehrfach funktionalisierte Indol 1 a (in 90 % Ausbeute isoliert).

A Variation of the Fischer Indolization Involving Condensation of Quinone Monoketals and Aliphatic Hydrazines

“…Bellamy and Guthrie reported acid‐mediated indole formation directly from alkylaryldiazenes 22. Recently, the groups of Heinrich23 and Knochel8s,t utilized this chemistry for indole synthesis using diazonium salts as starting material. When we treated diazene 5 c with acetic acid tetrahydrocarbazole 7 ac was indeed isolated in 80 % yield (Scheme ).…”

Catalyst‐Free Reductive Coupling of Aromatic and Aliphatic Nitro Compounds with Organohalides

“…Zuschriften genuinely functionalized zinc organyls.A st hese compounds tend to form with lower reaction rates [16] the reaction temperature was slightly increased. Av ariety of functionalities is tolerated.…”

“…Pretreatment of the Zn powder with catalytic amounts of TMSCl and 1,2-dibromoethane,a ccording to aprotocol by Knochel and co-workers, [12] gave the product in no more than trace amounts,a lbeit with no background reactions (entry 6). With 2equivalents of BnBr (instead of 3equiv) the efficiency was slightly reduced (entry 15), while the conversion significantly drops with only 1equivalent of BnBr (entry 16). Elevating the temperature to 50 8 8Cp roved unfavorable (entry 8).…”

“…Thea mount of zinc was reduced to 4equivalents with no loss in efficiency( entry 13), while less proved insufficient (entry 14). With 2equivalents of BnBr (instead of 3equiv) the efficiency was slightly reduced (entry 15), while the conversion significantly drops with only 1equivalent of BnBr (entry 16). No conversion was observed in the absence of either zinc (entry 17) or B 2 Pin 2 (entry 18).…”

Palladium‐Catalyzed Carbonylative Negishi‐type Coupling of Aryl Iodides with Benzyl Chlorides

“…From the work of Knochel and co-workers, it is known that the addition LiCl to the respective organometallic compound can improve the efficiency of the coupling process. [17] Hence, this additive was also tested, but again no significant difference in the product yield was observed. On the other hand, higher conversion was achieved in the presence of 2 equivalents of benzyl chloride (70 %; Table 1, entry 9).…”