FGF9 and FGF20 Maintain the Stemness of Nephron Progenitors in Mice and Man

Abstract

Summary The identity of niche signals necessary to maintain embryonic nephron progenitors is unclear. Here we provide evidence that Fgf20 and Fgf9, expressed in the niche, and Fgf9, secreted from the adjacent ureteric bud, are necessary and sufficient to maintain progenitor stemness. Reduction in the level of these redundant ligands in the mouse led to premature progenitor differentiation within the niche. Loss of FGF20 in humans, or of both ligands in mice, resulted in kidney agenesis. Sufficiency was shown in vitro where Fgf20 or Fgf9 (alone or together with Bmp7) maintained isolated metanephric mesenchyme or sorted nephron progenitors that remained competent to differentiate in response to Wnt signals after 5 or 2 days in culture, respectively. These findings identify a long sought-after critical component of the nephron stem cell niche and hold promise for long-term culture and utilization of these progenitors in vitro.

Rôle crucial de FGF20 et FGF9 pour le maintien des progéniteurs rénaux lors du développement rénal

“…La mise en évidence et la caractérisation du rôle crucial de FGF20 et FGF9 dans le développement rénal représentent donc un bel exemple de complémentarité des études entre l'homme et la souris [7]. En montrant le rôle fondamental de ces deux protéines dans le maintien du caractère « souche » des progéniteurs rénaux, ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des pathologies rénales dégénératives.…”

“…Fixé à la naissance, il est cependant d'une grande variabilité et dépend de multiples facteurs, dont l'âge gestationnel, l'état nutritionnel maternel, et également de facteurs génétiques. 7), sont également indispensables à la survie de ces cellules. Un contrôle étroit est nécessaire pour assurer l'équilibre entre le maintien des progéniteurs -pour assurer la production de facteurs nécessaires à la ramification -et leur différenciation [3,4].…”

“…La transition mésenchyme-épithélium est induite par la voie Wnt/-caténine, activée tout d'abord par Wnt9b (signal émanant du bourgeon urétéral), puis par Wnt4, exprimé dès le stade de vésicule rénale (Figure 1). L'activation de cette voie permet l'expression de gènes, dont ceux qui codent pour la cadhérine 6 (Figure 2A) [7]. Cette mutation ségrégeait avec l'agé-nésie rénale dans la famille.…”

“…Parallèlement, l'équipe de R. Kopan (Washington University, St Louis, États-Unis) avait généré une souris invalidée pour Fgf20 par insertion du gène de la -galactosidase (Gal) au niveau de l'exon 1. Outre des anomalies de diffé-renciation de la cochlée [10], les souris Fgf20 Gal/Gal développent des reins de taille réduite par rapport aux souris sauvages ( Figure 2B) [7]. Le croisement of the kidney and urinary tract) et constituent l'une des causes majeures d'insuffisance rénale chez l'enfant.…”

“…En fin de néphrogenèse, les progéniteurs rénaux Six2 + disparaissent. mis en évidence, permettant d'augmenter jusqu'à cinq jours la durée pendant laquelle les progéniteurs peuvent survivre tout en conservant leur compétence à se différencier [7].…”