FAT/CD36: A Major Regulator of Neuronal Fatty Acid Sensing and Energy Homeostasis in Rats and Mice

Abstract

Hypothalamic “metabolic-sensing” neurons sense glucose and fatty acids (FAs) and play an integral role in the regulation of glucose, energy homeostasis, and the development of obesity and diabetes. Using pharmacologic agents, we previously found that ∼50% of these neurons responded to oleic acid (OA) by using the FA translocator/receptor FAT/CD36 (CD36). For further elucidation of the role of CD36 in neuronal FA sensing, ventromedial hypothalamus (VMH) CD36 was depleted using adeno-associated viral (AAV) vector expressing CD36 short hairpin RNA (shRNA) in rats. Whereas their neuronal glucosensing was unaffected by CD36 depletion, the percent of neurons that responded to OA was decreased specifically in glucosensing neurons. A similar effect was seen in total-body CD36-knockout mice. Next, weanling rats were injected in the VMH with CD36 AAV shRNA. Despite significant VMH CD36 depletion, there was no effect on food intake, body weight gain, or total carcass adiposity on chow or 45% fat diets. However, VMH CD36–depleted rats did have increased plasma leptin and subcutaneous fat deposition and markedly abnormal glucose tolerance. These results demonstrate that CD36 is a critical factor in both VMH neuronal FA sensing and the regulation of energy and glucose homeostasis.

Rôle de la détection centrale des lipides dans le contrôle nerveux de la balance énergétique

“…On peut cependant noter qu'ils impliquent vraisemblablement des transporteurs d'acides gras (FATP, fatty acid transporter protein). Les ARNm codant des transporteurs tels que FATP1, FATP4, ou le transporteur/récepteur FAT/CD36, ont ainsi été identifiés au niveau de neurones isolés de l'hypothalamus ventromédian, ce qui suggère la possibilité pour ces neurones de lier les acides gras à leur surface [6,7]. Il a été aussi identifié dans ces neurones des ARNm codant des enzymes du métabolisme intracellulaire des acides gras comme l'acyl-CoA synthase (ACS), la carnitine palmitoyltransférase 1a et -1c (CPT1a et 1c) ou la uncoupling protein 2 (UCP2) [7].…”

“…De plus, l'environnement en glucose semble être aussi un facteur important à prendre en considération. Ainsi, in vivo, la réponse hypothalamique des neurones « détecteurs » sera bien évidemment différente selon l'environnement hormonal et nutritionnel (à jeun ou nourri) [6].…”

“…Les effets des acides gras sur l'activité des neurones, indépendamment de leur métabolisme, ont été notamment étudiés in vitro sur des neurones dissociés de l'hypothalamus ventromédian et exposés à de l'acide oléique [6,7]. Parmi les neurones « répondeurs » à l'acide gras, seuls 20 % perdaient cette sensibilité lorsqu'on inhibait CPT1 ou ACS [7].…”

“…Ainsi, 80 % des neurones restaient sensibles, malgré le blocage de leur métabolisme intracellulaire. En revanche, l'inhibition du récepteur membranaire FAT/CD36 diminuait de près de 77 % la réponse des neurones « répondeurs » à l'ajout d'acide oléique au milieu de culture [6,7]. Dans cette étude, il semble que FAT/CD36 agisse principalement comme un récepteur, comme cela a été également montré au niveau des cellules de détection du goût gras localisées dans les papilles gustatives, et dans lesquelles FAT/CD36 est couplé à des canaux calcium (SOCC, store-operated calcium channel) dont l'activation induit un relargage de sérotonine [34].…”

“…Dans une étude déjà citée, Obici et al [15] ont montré que l'administration intracérébroventriculaire d'acide oléique inhibe fortement la production hépatique de glucose et la prise alimentaire, et s'accompagne d'une diminution de l'expression hypothalamique du NPY, un neuropeptide « orexigène ». Dans d'autres études, la diminution de l'expression de CD36 dans l'hypothalamus ventromédian induit une baisse de l'expression de mélanocortine, se traduisant par une redistribution de la masse grasse depuis le dépôt viscéral vers la couche sous-cutanée, et l'apparition d'une résistance à l'insuline [6,7]. Enfin, un apport en acides gras oméga-3 augmente la prise alimentaire dans un modèle de rat rendu anorexique à la suite de l'apparition de tumeurs [38].…”