Familial isolated hyperparathyroidism: a distinct genetic entity with an increased risk of parathyroid cancer

Abstract

Familial isolated hyperparathyroidism (FIHP) is a rare heritable disorder characterized by hypercalcemia, inappropriately high PTH levels, and isolated parathyroid tumors with no evidence of hyperfunction of any other endocrine tissues. To establish whether FIHP exists as a distinct disease entity or represents a variant of any of the known multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes, we tested 19 members of a large, well characterized family with FIHP in which the disease is transmitted through 4 generations in an autosomal dominant fashion. Fourteen DNA markers at 10 polymorphic loci closely linked to the MEN1 locus on the long arm of chromosome 11 and 5 markers close to the MEN2A gene on chromosome 10 were tested using Southern blot analysis and polymerase chain reaction-based techniques. Additionally, two polymorphic markers (Mir1 and Mir2) within the prepro-PTH gene on the short arm of chromosome 11 were analyzed using denaturant gradient gel electrophoresis. Linkage was clearly excluded between FIHP and the MEN1 and MEN2A loci as well as to the PTH gene. Comparison of constitutional and tumor genotypes showed that constitutional heterozygosity was retained for markers in the MEN1 and MEN2A regions as well as to the PTH gene in 4 tumors from 3 affected members. In 1 individual, a parathyroid carcinoma was found after recurrence of hypercalcemia. We, therefore, propose that autosomal dominant FIHP can occur as a genetically and clinically distinct entity with an increased risk of malignant transformation of parathyroid tumors.

Hiperparatireoidismo primário familiar isolado: análise e descrição de uma família com seis casos índices

“…Este último dado sugere uma possível disseminação metastática de um carcinoma de paratireóide. A associação entre HFI e maior incidência de carcinoma de paratireóide é descrita (2). Esse paciente está sendo acompanhado periodicamente com métodos radiológicos de imagem.…”

“…O diagnóstico é realizado através da demonstração de hipercalcemia, aumento inapropriado dos níveis de paratormônio (PTH) e presença de tumores de paratireóide à histopatologia, excluindo-se neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 1 (NEM 1) e do tipo 2a (NEM 2a), além da síndrome hiperparatireoidismo/tumor de mandíbula (HPT/TM) (1,2).…”

“…relataram a ocorrência familiar de hiperparatireoidismo primário em aproximadamente 30 famílias (4). Atualmente, acima de cem famílias já foram descritas (5), sendo o modo de transmissão autossômico dominante (1,2).…”

“…Enquanto isso, outros autores sugerem que este seja uma entidade geneticamente distinta, observando-se um risco maior de transformação maligna nesses tumores de paratireóide (2).…”

“…Enquanto alguns autores sugerem que o HFI esteja relacionado a mutações genéticas de síndromes familiares que cursam com hiperparatireoidismo primá-rio, outros autores sugerem que este seja uma entidade geneticamente distinta, observando-se um risco maior de malignidade nesses tumores (2). Apesar da raridade de ambos os distúrbios, a associação de carcinoma de paratireóide em famílias com HFI é descrita como não incomum (14,15).…”