Fabry disease: current treatment and future perspective

Abstract

Fabry disease (FD), a rare X-linked lysosomal storage disorder, is caused by mutations in the α-galactosidase A gene gene encoding α-galactosidase A (α-Gal A). The functional deficiency of α-Gal A results in progressive accumulation of neutral glycosphingolipids, causing multi-organ damages including cardiac, renal, cerebrovascular systems. The current treatment is comprised of enzyme replacement therapy (ERT), oral pharmacological chaperone therapy and adjunctive supportive therapy. ERT has been introduced 20 years ago, changing the outcome of FD patients with proven effectiveness. However, FD patients have many unmet needs. ERT needs a life-long intravenous therapy, inefficient bio-distribution, and generation of anti-drug antibodies. Migalastat, a pharmacological chaperone, augmenting α-Gal A enzyme activity only in patients with mutations amenable to the therapy, is now available for clinical practice. Furthermore, these therapies should be initiated before the organ damage becomes irreversible. Development of novel drugs aim at improving the clinical effectiveness and convenience of therapy. Clinical trial of next generation ERT is underway. Polyethylene glycolylated enzyme has a longer halflife and potentially reduced antigenicity, compared with standard preparations with longer dosing interval. Moss-derived enzyme has a higher affinity for mannose receptors, and seems to have more efficient access to podocytes of kidney which is relatively resistant to reach by conventional ERT. Substrate reduction therapy is currently under clinical trial. Gene therapy has now been started in several clinical trials using in vivo and ex vivo technologies. Early results are emerging. Other strategic approaches at preclinical research level are stem cell-based therapy with genome editing and systemic mRNA therapy.

Modern Approach to Fabry Disease Diagnosis and Management in Children

“…БФ является панэтническим заболеванием, для некоторых стран описаны частые патогенные варианты. Распространенность псевдодефицитного аллеля вызывает трудности в интерпретации биохимических и клинических данных [22]. Ряд нуклеотидных вариантов гена GLA, таких как p.E66Q, p.D313Y, p.R118C, распространены в определенных популяциях (например, в странах Восточной Азии) и, вероятно, являются доброкачественными полиморфизмами, учитывая, что опубликованные данные об их клинической значимости отсутствуют [36].…”

“…Клинические испытания проходят субстратредуцирующая терапия и генная терапия с использованием технологий in vivo и ex vivo. На уровне доклинических исследований находятся системная мРНК-терапия и терапия стволовыми клетками с редактированием генома [22].…”

“…Симптоматическое лечение заключается прежде всего в терапии хронического болевого синдрома и купировании острой боли [24]. Для лечения хронической нейропатической боли допустимо применение следующих лекарственных препаратов с учетом возможных ограничений и противопоказаний, в том числе возрастных: карбамазепин, габапентин, серотонин, прегабалин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин) [21,22,47].…”

“…Для купирования острой боли при БФ показаны следующие лекарственные препараты с учетом возможных ограничений и противопоказаний к применению, в том числе возрастных: лидокаин, трамадол, пластырь с кап-саицином для местного применения. Применение наркотических анальгетиков (морфин) оправданно в крайних случаях [22]. Нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, диклофенак) не оказывают желаемого эффекта [21,47].…”

“…ФЗТ влияет на продолжительность и качество жизни пациентов, уменьшая нейропатическую боль, замедляя прогрессирование поражения жизненно важных органов и систем. Однако ее эффективность зависит от многих факторов, в связи с чем в настоящее время активно разрабатываются новые методы лечения данного заболевания, в том числе генная и субстратредуцирующая терапия, системная мРНК-терапия и терапия стволовыми клетками с технологией редактирования генома [22]. В странах Европы и США уже используется фармакологический шаперон для приема внутрь -мигаластат.…”