Extracellular matrix stiffness regulates degradation of MST2 via SCF βTrCP

Smurf1 polyubiquitinates on K285/K282 of the kinases Mst1/2 to attenuate their tumor-suppressor functions

“…Our present study is consistent with previous studies that E3 Ub ligases, carboxy terminus of Hsp70-interacting protein and tumor necrosis factor receptor–associated factor 6, negatively regulate Mst1 stability, and that SCF βTrCP negatively regulates Mst2 stability through ubiquitination degradation in mammalian cells ( 28 , 29 , 30 ). Our finding further reveals the critical roles of Smurf1 in the regulation of ubiquitination-dependent degradation of Mst1/2 and thus expands the list of E3 Ub ligases that control the stability of Mst1/2.…”

Cortical tension promotes Kibra degradation via Par-1

“…Based on these results, and our observations that Par-1 becomes more tightly associated with the cell cortex under increased cortical tension ( Figure 6 ), we propose that cortical tension could regulate Kib levels at least in part by modulating the association of Par-1 with Kib signaling complexes. Interestingly, a recent study in human cells also suggested that tension generated at the ECM promotes degradation of an Hpo homologue, MST2, by modulating the physical interaction between MST2 and SCF Slimb/βTrCP complex ( Fiore et al. , 2022 ).…”

Uma nova variante de >i<splicing STK3/>/i<MST2 que exibe atividade de quinase reduzida e potencial clínico

“…Recentemente publicamos um trabalho, o qual participei ativamente na execução de experimentos de PCRs, silenciamento com siRNA e Western blottings, mostrando como a proteostase de MST2 é regulada. Por meio de uma coimunoprecipitação (co-IP), onde βTrCP estava ligado à Flag, descobrimos que a proteostase de MST2 se inicia com sua interação com o complexo E3-ubiquitina ligase, formado por Skp1/Cul1/F-box-protein/β-transducing-repeat containing protein (SCFβTrCP) e a degradação acontece via proteassoma 26S (62). Mutamos βTrCP em um local de importante interação com SKP1, região necessária para formação do SCF intacto.…”

“…Observamos que MST2 interagiu com βTrCP de comprimento total e mutado, mas não com outras proteínas do complexo. Esse dado mostra um reconhecimento específico de MST2 com βTrCP (62). Confirmamos esse achado por meio do silenciamento de βTrCP, onde foi visto o acúmulo de MST2.…”

“…Para a proteostase, as proteínas do complexo SCF reconhecem seus alvos por meio de motivos de degradação, chamados degrons. Descobrimos que a exclusão do degron EDG (375-377) quase aboliu a ligação de MST2 ao βTrCP, mostrando que SCFβTrCP induz a degradação de MST2 por meio da interação com um degron não canônico (62). A via Hippo responde a sinais mecânicos, deste modo, ainda neste estudo cultivamos células MCF10A em três níveis de substrato rígidos: 0,48 KPa (rigidez fisiológica baixa), 4,47 KPa (rigidez média do estroma tumoral mamário) e 40,40 KPa (rigidez suprafisiológica).…”