Extended HLA-G genetic diversity and ancestry composition in a Brazilian admixed population sample: Implications for HLA-G transcriptional control and for case-control association studies

Variability at the 3′ untranslated region of the HLA-G gene: a study on patients with AIDS and cytomegalovirus retinochoroiditis

“…Although some polymorphic sites at the HLA-G 3′UTR (14 bp Ins/Del, + 3142C/G and + 3187A/G) have been functionally studied 11 , 13 , the + 3001C/T has not, and in analogy to other variation sites it may be a differential target for microRNA binding. In addition to the low frequency of + 3001C/T, the etiologic fractions conferred by the + 3001T allele, + 3001C/T genotype and UTR-17 haplotype were also low, varying from 0.02 to 0.04, thus contributing to 2–4% of the CMV-R susceptibility at the population level.…”

“…This result indicates that the + 3001C/T variation may act in concert with other variable sites at HLA-G 3′UTR or surrounding variants. Indeed, the + 3001T allele is in linkage disequilibrium with the 14 bp Insertion, + 3142G and the + 3187A alleles, which are included at the HLA-G UTR-17 haplotype, and these variable sites have individually been associated with decreased production of HLA-G 7 , 11 , 13 .…”

“…The + 3187 A/G polymorphic site is located at the proximity of an AU-rich motif, which also affects mRNA stability 12 . Little information is available regarding other variation sites at HLA-G 3′UTR, including + 3001T/C, + 3003T/C, + 3010 G/C, + 3027 C/A, + 3035 C/T and + 3196 C/G, which are potential binding sites for miRNAs, and thus may post-transcriptionally regulate HLA-G expression 13 – 15 . Since the variation sites at the HLA-G 3′UTR are in linkage disequilibrium, several 3′UTR haplotypes have been described, of which at least 15 haplotypes are observed in Brazilians 5 , 16 .…”

Regiões regulatórias transcricionais e pós-transcricionais do gene HLA-G: associação com doenças e com a magnitude de expressão da proteína

“…A variabilidade observada nas regiões regulatórias do gene HLA-G é relativamente maior do que a observada na sua região codificadora e, também, quando comparada com a mesma região dos genes HLA clássicos de classe I, os quais possuem grande variabilidade nas suas regiões codificadoras (CASTELLI et al, 2014;SABBAGH et al, 2014). Para o HLA-G, estão descritas pelo menos quatro regiões reguladoras da sua expressão, incluindo: (i) região promotora-distal -recentemente descrita, possui em torno de 1,3 Kb (-2635 a -1406), na qual foram identificados 29 variações nucleotídicas simples (single nucleotide variation -SNV) e 19 haplótipos (OLIVEIRA et al, 2018); (ii) região promotora-proximal (convencional) -é a região que tem sido mais estudada, estendendo-se 1,4 Kb a montante do códon iniciador (ATG), que traduz o primeiro aminoácido (metionina) da proteína (entre as posições -1406 e -1) e possui pelo menos 36 SNVs, compondo 25 diferentes haplótipos (CASTELLI, et al, 2017); (iii) região enhancer L -região amplificadora da expressão do HLA-G, que está situada 12 Kb a montante do gene e possui 121 pb, cuja variabilidade genética ainda não foi estudada ; e (iv) região 3' não-traduzida (3'NT) -descrita por Geraghty (1987), é composta por 754 nucleotídeos, apresenta mais de 15 SNVs descritos e mais de 40 haplótipos, sendo pelo menos 8 deles com frequência maior do que 1% na população mundial (SABBAGH et al, 2014).…”

“…Uma vez que a região promotora-distal foi recentemente descrita, ainda não existem estudos funcionais sobre a ação de fatores de transcrição nessa região. No entanto, estudos in silico mostram que os sítios -2257, -2218, -2012, -1972 e -1573 são alvos de fatores de transcrição, muitos deles relacionados com a regulação de células do sistema imune (OLIVEIRA et al, 2018).…”