Evaluating the Synergism Between Sildenafil and Metformin in an Animal Model of Diabetic Neuropathy Induced by Alloxan

Abstract

Given the complex mechanism of diabetic neuropathy, evaluating the effect of drug combinations in this pathology is of an utmost importance. The aim of this study was to evaluate the synergism between sildenafil and metformin in an alloxan induced diabetic neuropathy mouse model. The pain latency times obtained for male mice in the cold and heat hypersensitivity tests, as well as the administered drug doses were processed and analysed in Python Programming Language by using the Multidimensional Synergy of Combinations algorithm, with the computation of three drug synergy indicator types, based on efficacy, potency and cooperativity. The results showed mixed values in terms of the synergism and antagonism between sildenafil and metformin on neuropathic pain, but drug synergy was identified for at least one indicator for all experimental tests. While this study is the first to evaluate the synergism between sildenafil and metformin on diabetic neuropathy, future studies must aim in analysing a higher number of drug doses, with the development of a model which might be translated to clinical data. RezumatȚinând cont de mecanismul complex de declanșare a neuropatiei diabetice, este extrem de importantă evaluarea efectului combinațiilor medicamentoase în tratarea acestei patologii. Astfel, obiectivul principal al acestui studiu a fost reprezentat de evaluarea sinergismului dintre sildenafil și metformin într-un model animal de neuropatie diabetică indusă de aloxan. Timpii obținuți pentru șoareci masculi în cadrul testelor de hipersensibilitate termică (la rece, respectiv la cald), precum și dozele administrate din cele două medicamente au fost analizate în cadrul limbajului de programare Python pe baza unui algoritm de evaluare a sinergismului (Sinergismul multidimensional al combinațiilor medicamentoase), cu obținerea a trei tipuri de indicatori de sinergism: eficacitatea, potența și cooperativitatea. Rezultatele obținute au indicat valori mixte în privința sinergismului și antagonismului dintre sildenafil și metformin, dar sinergismul medicamentos a fost identificat pentru cel puțin un tip de indicator pentru toate testele experimentale. În concluzie, studiul actual este primul care evaluează sinergismul dintre sildenafil și metformin în neuropatia diabetică. În cadrul unor studii viitoare, este necesară evaluarea mai multor doze de medicament, cu obținerea unui model care să poată fi aplicat și în cazul datelor clinice.

Evaluating the Antihyperalgesic Potential of Sildenafil–Metformin Combination and Its Impact on Biochemical Markers in Alloxan-Induced Diabetic Neuropathy in Rats

“…On the other hand, preclinical research showed that the cold hypersensitivity test revealed synergism between sildenafil and metformin, with sildenafil enhancing metformin’s potency and vice versa. This indicates a reduced required dose of each drug when administered together, compared to when they are administered alone, for reducing heat hyperalgesia in DN-induced mice [ 59 ]. Additionally, metformin has been found to possess neuroprotective properties that are beneficial in conditions involving neuropathic pain [ 60 ].…”