Evaluación de la Actividad Antimalárica y Citotóxica de Estirilquinolinas obtenidas a partir de 8-Hidroxiquinaldina con Aldehidos Aromáticos

Abstract

ResumenEl presente estudio reporta la síntesis de cinco (E)-estirilquinolinas (Q.1, Q.2, Q.3, Q.5, Q.6) y tres derivados O-alquilados (Q.1a, Q.6a, Q.6b) y la evaluación de su actividad antimalárica y citotóxica in vitro. Para obtener las estirilquinolinas se empleó la reacción de condensación tipo Perkin a partir de 8-hidroxiquinaldina con aldehídos aromáticos. La actividad antimalárica se realizó empleando el método Radioisotópico con cepas FCB-2 de Plasmodium falciparum (resistente a la cloroquina) y para la actividad citotóxica se empleó el método del MTT con células HepG2. La mayoría de los compuestos mostraron ser activos antimaláricos. Los que presentan mayor actividad son el Q.3 (IC50 6.4µM), y el Q.5 (IC5010.8 µM) aunque todos mostraron ser citotóxicos a concentraciones superiores a 1µg/mL. Las estructuras de estos compuestos se confirmaron empleando técnicas espectroscópicas de Infrarrojo y Resonancia Magnética Nuclear en una y dos dimensiones. Palabras clave: estirilquinolinas, actividad antimalárica, reacción de Perkin, compuestos o-alquilados, citotoxicidad Evaluation of Antimalarial and Cytotoxic Activity of Styrylquinolines obtained from 8-Hydroxyquinaldine with Aromatic Aldehydes AbstractThis study reports the synthesis of five (E)-Styrylquinolines (Q.1, Q.2, Q.3, Q.5, Q.6) and three O-alkylated derivatives (Q.1a, Q.6a, Q 6 b) and the evaluation of its antimalarial activity and cytotoxic in vitro. For Styrylquinolines Perkin condensation reaction type from 8-hydroxyquinaldine with aromatic aldehydes was used. Antimalarial activity was performed using the method Radioisotope with FCB-2 strains of Plasmodium falciparum (chloroquine-resistant) and for the cytotoxic activity the MTT method with HepG2 cells was employed. Most compounds showed to be active antimalarial. Those with higher activity were Q.3 (IC50 6.4μM) and Q.5 (IC5010.8 µM), although all of them were cytotoxic at concentrations above 1 µg / mL. The structures of these compounds were confirmed using infrared spectroscopy techniques and MRI in one and two dimensions.

Síntesis y Actividad Antimalárica de Estirilquinolinas sobre Plasmodium falciparum

“…La síntesis se llevó a cabo siguiendo la metodología descrita. Todos los compuestos sintetizados mostraron un rendimiento por encima del 50%, esta tendencia se manifiesta en las estirilquinolinas formadas a partir de quinaldinas, a diferencia de los rendimientos reportados para algunas moléculas de este tipo obtenidas a partir de 8-hidroxiquinaldina, para las cuales se reportan rendimientos mucho más bajos (Torres et al, 2014), por lo tanto, el rendimiento de la reacción está directamente relacionado con la presencia o ausencia en la posición 8 del heterociclo inicial del grupo hidroxi, en el cual sus electrones libres interaccionan con el sistema π del anillo dispersando una carga negativa en la molécula haciéndola menos reactiva a la acción de sustancias básicas. Este efecto no se refleja en ausencia del hidroxi, por lo tanto para el caso de la quinaldina, los protones del metilo ubicado en la posición dos pueden reaccionar más fácilmente con la base utilizada permitiendo el incremento en el rendimiento de reacción de las correspondientes estirilquinolinas.…”

“…El descubrimiento de la quinina, el primer compuesto que mostró una significativa actividad sobre la malaria, se consolidó como el punto de partida para el desarrollo de nuevos agentes antimaláricos con núcleos quinolínicos y que además exhibieron una importante actividad sobre Plasmodium (Kouznetsov y Amado, 2008). Entre estos derivados quinolínicos están la cloroquina (CQ) el primer análogo sintético de la quinina que inicialmente demostró ser un tratamiento excelente para la malaria (Woster, 2001;Castro y Navarro, 2012), la quinidina, pamaquina, mepraquina, mefloquina y amodiaquina, las cuales se caracterizan estructuralmente por la presencia de un anillo quinolínico y por la actividad sobre las diferentes etapas hepáticas o sanguíneas de Plasmodium (Kouznetsov y Amado, 2008;Torres et al, 2014). Es así como la síntesis de nuevos compuestos se ha convertido en una alternativa para la posible solución de problemas asociados a las limitaciones de tipo farmacológico, como la toxicidad variable y efectos colaterales, aunque el principal problema para los agentes antimaláricos sigue siendo la resistencia por parte del parásito.…”

“…Previamente, Torres et al (2014) reportaron valores de IC 50 de 15,4µM para la estirilquinolina 2-[(E)-2-(4isopropilfenil)etenil]quinolin-8-il-acetato, la cual fue evaluada sobre la cepa FCB-2 y cuya diferencia con el compuesto 3 radica en la sustitución sobre el carbono 8 del sistema quinolínico con un IC 50 de 38,46µM, lo que sugiere que esta sustitución por el grupo acetilo ocasiona un aumento en la actividad antimalárica de estirilquinolinas sobre la cepa evaluada; mientras que sustituyentes tales como el grupo octiloxi, originan una disminución sustancial de la actividad sobre el parásito, así se evidencia en los valores reportados para la estirilquinolina 2-[(E)-2-(4-isopropilfenil)etenil]-8-(octiloxi) quinolina que presenta un valor de IC 50 de 144,1µM, el cual está muy por encima del calculado para el compuesto 3 (Torres et al,2014). De otra parte, los valores de IC 50 para este mismo compuesto (38,46 µM), están muy cercanos a los reportados para el compuesto diosgenona que presentó valores de IC50= 27,9μM y 35,4μM en la cepa de Plasmodium falciparum FCB2 y NF54 resistente y sensible a cloroquina, respectivamente (Arroyabe et al, 2014).…”

Síntesis de estirilquinolinas con potencial Leishmanicida in vitro sobre Leishmania (Viannia) panamensis

“…Luego el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (CC), utilizando como eluyente bencina de petróleo: acetato de etilo con gradiente de polaridad creciente. (Torres et al, 2014;Sánchez et al, 2014).…”

“…Como respuesta a la obtención de sustancias heterocíclicas quinolínicas o quinaldínicas se ha venido implementando la reacción de condensación tipo Perkin a partir de quinaldina e hidroxiquinaldina con algunos aldehídos aromáticos, mediante la cual Torres et al (2014), sintetizaron 5 estirilquinolinas (Q), dentro de las cuales los compuestos Q.1 y Q.5 mostraron una buena actividad antimalárica in vitro con IC50 de 6.4 y 10.8 µM y con una moderada y baja citotoxicidad, respectivamente, comparado con el medicamento control Amodiaquina cuyo IC50 es 0.0345 µM. Sánchez et al (2014), sintetizaron y caracterizaron tres estirilquinolinas, las cuales mostraron mediante evaluación in vitro que el compuesto 2-[(E)-2-(2,3-diacetil-oxifenil)etenil] quinolina presentó una gran actividad contra Leishmania (Viannia) panamensis con un IC50 de 1.4 µg/mL e índice de selectividad (IS) de 3.9.…”