Estudo de modelagem molecular de complexos ferriprotoporfirina-IX e quinolinocarbinolaminas antimaláricas: proposta de um farmacóforo

Abstract

. Quinine and quinidine are well-known 4-quinolinecarbinolamines that exhibit antimalarial activity, but, in contrast, their epimers 9-epiquinine and 9-epiquinidine are almost inactive. Literature data are conflicting in describing the 4-quinolinecarbinolamine interaction mode with the molecular target, the ferriprotoporphyrin IX [Fe(III)PPIX]. In the present paper, a pharmacophore is proposed based on the binding of the nonaromatic nitrogen to the iron atom. The 4-quinolinecarbinolamine antimalarials were superimposed on the pharmacophore under consideration and complexes with Fe(III)PPIX were constructed. Conformational analyses of the complexes were performed applying the MM+ molecular mechanics method. The analysis of the complexes showed that the proposed ligand mode is possible although it does not explain the activity differences between epimers. A discussion of the structural aspects is also provided.Keywords: antimalarial; quinine; pharmacophore. INTRODUÇÃOA malária é a mais disseminada de todas as doenças infecciosas. A doença leva o indivíduo parasitado a uma anemia intensa e, em conseqüência, prejudica sua produtividade no trabalho. A doença pode ainda ter decurso fatal. Atualmente, 40% da população mundial, principalmente aquelas que vivem nos países mais pobres, vivem sob o risco de contrair malária. A málaria foi eliminada, no século XX, em vários países de clima temperado. Entretanto, ainda é encontrada em regiões tropicais e subtropicais do mundo e causa mais de 300 milhões de casos agudos e pelo menos um milhão de mortes por ano 1 . A maioria das mortes causadas por malária ocorre em crianças da África. O Brasil está entre os maiores focos de malária no mundo 2 .Os agentes etiológicos da malária humana são protozoários do gênero Plasmodium, compreendendo quatro espécies: P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malariae. Os vetores são mosquitos do gênero Anopheles 3 . No homem, o ciclo biológico inicia-se com a picada do mosquito infectado que injeta na corrente sangüínea o parasita. O Plasmodium invade as células do fígado e ali se multiplica. Estas células são rompidas e o parasita cai na corrente sangüínea, indo infectar os eritrócitos. Dentro dos eritrócitos os parasitas se desenvolvem, dando origem a merozoítos que são liberados no sangue com lise destas células. A destruição cíclica dos eritrócitos e liberação do pigmento malárico levam ao acesso malárico. Do córtex do tronco e da raiz de espécies de Cinchona sp (quina), árvores naturais dos Andes, são extraídos mais de vinte alcalóides, dentre os quais dois pares de diastereoisômeros, quinina e quinidina, cinchonina e cinchonidina, têm atividade antimalárica. Tais alcalóides existem também na forma epimérica: epiquinina e epiquinidina, epicinchonina e epicinchonidina, que são inativos. Na Tabela 1 estão relatadas as atividades in vitro (IC50) da quinina, quinidina, epiquinina e epiquinidina frente a cepas de P. falciparum suceptíveis e resistentes à cloroquina 4 . Até a 2 a Guerra Mundial, a quinina (Figura 1) era o único agente antiparas...

Two different modes for copper(II) ion coordination to quinine-type ligands

“…Nevertheless, they suggested that covalent complexes might be formed with the ferriprotoporphyrin IX monomer. In a molecular modeling study, da Silva et al 13 proposed that the interaction with ferriprotoporphyrin IX involves the binding of Fe III to the quinuclidinic nitrogen. Hawley et al…”

A resistência à cloroquina e a busca de antimalariais entre as décadas de 1960 e 1980

“…A mefloquina (Figura 8) é uma molécula da série estrutural dos quinolínicos, desenvolvida durante a Guerra do Vietnã para atuar nas cepas de P. falciparum resistentes (Silva, 2005).…”

Amazonian biodiversity: a view of drug development for Leishmaniasis and malaria

“…These drugs are generally used to treat malaria due to their low cost, tolerance, safety in the treatment of pregnant women, lack of toxic effect in recommended doses, and high effectiveness in curing the disease. 37,38 Chloroquine-resistant P. falciparum, first detected in 1961 in Vietnam, was reported in several American soldiers, 39 motivating an intensive program of research for antimalarial new agents. Dapsone and pyrimethamine/sulfadoxine were introduced in prophylaxis.…”