Estradiol Accelerates Reendothelialization in Mouse Carotid Artery Through Estrogen Receptor-α but Not Estrogen Receptor-β

Abstract

This study demonstrates that ERalpha but not ERbeta mediates the beneficial effect of E(2) on reendothelialization and potentially the prevention of atherosclerosis.

Predominant Role of Nuclear Versus Membrane Estrogen Receptor α in Arterial Protection: Implications for Estrogen Receptor α Modulation in Cardiovascular Prevention/Safety

“…In addition, in several experimental models of hypertension, ovariectomy exacerbates, whereas estrogen replacement attenuates, the course of hypertension9, 10 and reduces arterial stiffening associated with hypertension or aging 11. 17β‐estradiol also increases basal nitric oxide (NO) production,12 accelerates reendothelialization,8, 13 and prevents postinjury medial as well as neointimal hyperplasia after vessel injury 14. Finally, 17β‐estradiol plays a crucial role in the ability of resistance arteries to remodel in response to a long‐term increase in blood flow, which is necessary to optimize tissue perfusion 11, 15…”

The AF-1 activation-function of ERα may be dispensable to mediate the effect of estradiol on endothelial NO production in mice

“…The use of these two ER␣ and ER␤ KOs allowed us to unambiguously demonstrate that ER␣ mediates the endothelial effects of E 2 . Whereas E 2 accelerates re-endothelialization and increases endothelial production of endothelium-derived relaxing factor (EDRF)͞NO in ovariectomized wild-type (WT) and ER␤KO mice, these effects of E 2 are completely lost in ER␣-⌬2 KO mouse (19,20).…”

“…America) provide controlled continuous release of a constant level of hormone over a period of 60 days (i.e., 80 g͞kg per day). This E 2 dose has previously been defined as adequate for a maximal effect on vascular functions in female mice (9,19). Mice were killed by an overdose of ketamine after 2 weeks of treatment.…”

Effets membranaires du récepteur alpha des œstrogènes

“…De plus, la fonction AF2 est essentielle pour l'effet transcriptionnel de l'E2, à la fois sur l'utérus [18] Figure 2B), que l'accélération de la ré-endothélialisation (migration suivie de la prolifération de cellules endothéliales) induite par l'E2 est un processus qui ne dépend ni d'AF1, ni d'AF2 (ces effets de l'E2 étant perdus chez les souris ER AF1 0 mais également chez les souris ER AF2 0 ) [15,17]. Pourtant, cet effet nécessite ER mais pas ER (Figure 2 A, C) [49]. Cette observation surprenante nous a amenés à suspecter fortement l'implication d'une autre fonction d'ER dans cet effet de protection endothéliale, et particulièrement celle de la fonction extranucléaire du récepteur.…”

“…Dans des cellules endothéliales en culture, cette signalisation membranaire d'ER , induite par E2, conduit à une activation aiguë de la monoxyde d'azote synthase endothéliale (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) qui peut être inhibée à la fois par le ICI 182,780, un antagoniste de ER, et par le tamoxifène [20]. Un rôle potentiel d'ER a également été suggéré mais, par l'utilisation des modèles de souris transgéniques, nous avons pu clairement montrer que les deux principaux effets endothéliaux de l'E2 (correspondant à la stimulation de la production de monoxyde d'azote endothélial et la migration cellulaire) étaient médiés par ER et non par ER [21,22]. Si de nombreuses études se sont concentrées sur le rôle de ER 66, l'isoforme d'ER de 66 kDa, il apparaît que l'isoforme tronquée ER 46 pourrait également être à l'origine des effets membranaires du récepteur [23,24].…”