Establishing a human renal cell carcinoma tumorgraft platform for preclinical drug testing

Pavía-Jiménez, Andrea; Tcheuyap, Vanina Toffessi; Brugarolas, James

doi:10.1038/nprot.2014.108

Cited by 63 publications

(62 citation statements)

References 27 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…HIF-2, a transcription factor, has been regarded as undruggable 11 . A structure-based design approach identified a selective HIF-2 antagonist (PT2399) that we evaluate using a tumorgraft (TG)/PDX platform 12,13 . PT2399 dissociated HIF-2 (an obligatory heterodimer [HIF-2α/HIF-1β]) 14 in human ccRCC suppressing tumorigenesis in 56% (10/18) lines.…”

mentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist

Chen

Hill

Christie

et al. 2016

Nature

Self Cite

565

539

View full text Add to dashboard Cite

Clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) is characterized by VHL inactivation1,2. Because no other gene is mutated as frequently, and VHL mutations are truncal3, VHL inactivation is regarded as the governing event4. VHL loss activates HIF-2, and constitutive HIF-2 restores tumorigenesis in VHL-reconstituted ccRCC cells5. HIF-2 is implicated in angiogenesis and multiple other processes6–9, but angiogenesis is the main target of drugs like sunitinib10. HIF-2, a transcription factor, has been regarded as undruggable11. A structure-based design approach identified a selective HIF-2 antagonist (PT2399) that we evaluate using a tumorgraft (TG)/PDX platform12,13. PT2399 dissociated HIF-2 (an obligatory heterodimer [HIF-2α/HIF-1β])14 in human ccRCC suppressing tumorigenesis in 56% (10/18) lines. PT2399 had greater activity than sunitinib, was active in sunitinib-progressing tumors, and was better tolerated. Unexpectedly, some VHL-mutant ccRCCs were resistant. Resistance occurred despite HIF-2 dissociation in tumors and evidence of Hif-2 inhibition in the mouse as determined by suppression of circulating erythropoietin, a HIF-2 target15 and possible pharmacodynamic marker. We identified a HIF-2-dependent gene signature in sensitive tumors. Illustrating drug specificity, gene expression was largely unaffected by PT2399 in resistant tumors. Sensitive tumors exhibited a distinguishing gene expression signature, and generally higher HIF-2α levels. Prolonged PT2399 treatment led to resistance. We identified a binding site and second site suppressor mutation in HIF-2α and HIF-1β respectively. Both mutations preserved HIF-2 dimers despite treatment with PT2399. Finally, an extensively pretreated patient with a sensitive TG had disease control for >11 months with the close analogue PT2385. We validate HIF-2 as a target in ccRCC, show that some ccRCC are, unexpectedly, HIF-2 independent, and set the stage for biomarker-driven clinical trials.

show abstract

mentioning

confidence: 99%

“…To evaluate PT2399 in renal cancer, we tested a panel of 22 independently-generated TGs 12,13 (Extended Data Table 1). To assess tolerability, we evaluated its effects on mouse weight and blood counts in mice bearing those tumorgrafts.…”

mentioning

confidence: 99%

Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist

Chen

Hill

Christie

et al. 2016

Nature

Self Cite

565

539

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Při tomto procesu je bezpodmínečně nutná sterilita vná-šené tkáně [69]. Nádorové buňky nebo kousky tkáně bývají často před vlastní injikací do myši smíchány s Matrigelem, který zefektivní růst xenogenního ná-doru a přispívá k udržení původního fenotypu nádoru.…”

Section: Predikce Chemosenzitivity S Využitím In Vivo Modelůunclassified

New Approaches for Chemosensitivity Testing in Malignant Diseases

Sommerová¹,

Michalová²,

Hrstka³

2018

Klin Onkol

View full text Add to dashboard Cite

Východiska: Vzhledem k nezastupitelné úloze chemoterapie při léčbě nádorových onemocnění se onkologický výzkum zaměřil na zvýšení účinnosti jednotlivých léčiv a maximální zmírnění, ne-li kompletní potlačení nežádoucích účinků. Vhodná léčba je primárně volena podle základních klinicko-patologických dia gnostických kritérií, jako je velikost nádoru, stupeň diferenciace a přítom-nost či absence standardních markerů. Situaci však komplikuje variabilita mezi jednotlivými pacienty spolu se značnou heterogenitou vlastního nádoru. Detailní charakterizace intratumorální heterogenity a získání spolehlivějších ukazatelů účinnosti léčiv by tak mělo vést k posílení personalizované terapie. Vývoj a výběr spolehlivých modelů tudíž představuje důležitou otázku ve vý-zkumu zaměřeném na predikci citlivosti nádorových buněk k léčbě. Cíl: Práce shrnuje poznatky o testovacích systémech zaměřených na stanovení citlivosti či rezistence nádorových buněk k chemoterapii a jejich zavádění do onkologické praxe od prvních dnes již historických pokusů až po současnost se snahou posoudit jejich uplatnění ve stávající klinické praxi či blízké budoucnosti. Značný důraz je kladen na porovnání 2D a 3D in vitro buněčných modelů, neboť jejich význam a popularita konstantně narůstá. Pozornost je též věnovaná systémům in vivo, které v poslední době zaznamenaly nemalý progres a jsou v rámci klinických studií testovány k predikci odpovědi na podávanou terapii. Závěr: Práce uvádí stručný přehled testů chemosenzitivity a hodnotí význam jednotlivých testů vzhledem k jejich zapojení do rozhodovacího procesu a stratifikace pacientů s cílem predikovat klinickou odpověď konkrétních pacientů a přispět tak k rozvoji cílené personalizované terapie. Klíčová slovatechniky tkáňových kultur -individualizovaná medicína -screening léčiv -bio logické modely -nádorové buněčné linie -karcinom -cytotoxické testy SummaryBackground: Due to the irreplaceable role of chemotherapy in cancer treatment, research has focused on improving the efficacies of individual drugs and minimizing, or completely suppressing, their negative side effects. Based on long-term experience and the results of clinical trials, the selection of appropriate treatment is currently based on classical clinical dia gnostic criteria, such as tumor size, grade, and the presence or absence of standard markers. However, complications arise due to variability between patients and tumor heterogeneity. Characterization of intratumoral heterogeneity and acquisition of more reliable drug performance indicators should improve personalized therapy. Development and selection of suitable models are therefore important issues in cancer research focused on predicting sensitivity to therapy. Aim: This work provides an overview of various chemosensitivity tests that have been previously employed and those that are currently used. Great emphasis is placed on comparing 2D and 3D cell culture models, since their importance and popularity are increasing. Particular attention is paid to in vivo systems, which have significantl...

show abstract

“…Xenograft tumours are Page 9 of 44 A c c e p t e d M a n u s c r i p t formed by subcutaneously injecting tumour cells in an anatomically suitable site (e.g., mammary fat pad) of immunocompromised mice. Subcutaneous tumours are more befitting for performing drug trials owing to their ability to allow accurate drug efficacy measurement by evaluation of tumour size over time [71]. The rate of tumour development depends on the cancer type, cell origin and cell line used.…”

Section: In Vivo Cancer Modelsmentioning

confidence: 99%