Escaping the Nuclear Confines: Signal-Dependent Pre-mRNA Splicing in Anucleate Platelets

Abstract

Platelets are specialized hemostatic cells that circulate in the blood as anucleate cytoplasts. We report that platelets unexpectedly possess a functional spliceosome, a complex that processes pre-mRNAs in the nuclei of other cell types. Spliceosome components are present in the cytoplasm of human megakaryocytes and in proplatelets that extend from megakaryocytes. Primary human platelets also contain essential spliceosome factors including small nuclear RNAs, splicing proteins, and endogenous pre-mRNAs. In response to integrin engagement and surface receptor activation, platelets precisely excise introns from interleukin-1beta pre-mRNA, yielding a mature message that is translated into protein. Signal-dependent splicing is a novel function of platelets that demonstrates remarkable specialization in the regulatory repertoire of this anucleate cell. While this mechanism may be unique to platelets, it also suggests previously unrecognized diversity regarding the functional roles of the spliceosome in eukaryotic cells.

SMN deficiency in severe models of spinal muscular atrophy causes widespread intron retention and DNA damage

“…The presence of G-rich nontemplate strands can stabilize R-loops by folding into G-quadruplexes and further contribute to double-strand break formation (39,41). Knockdown of RNA splicing and transport factors has been associated with increased R-loop formation and DNA damage (42,43). Similarly, we found that splicing inhibition by the small molecule pladienolide B caused accumulation of γ-H2A.X in a time-dependent manner (Fig.…”

Plaquetas: Papéis tradicionais e não tradicionais na hemostasia, na inflamação e no câncer

“…Em resumo, esta nova função plaquetária de sintetizar proteí-nas ocorre por um repertório pós-transcrição herdado dos megacariócitos, consistente com o fato de que as plaquetas são células anucleadas e não transcrevem mRNAs (com exceção da transcrição mitocondrial) 3 .…”

“…O diferencial atribuído à síntese de proteínas específicas por plaquetas é que o processo ocorre em plaquetas ativadas e não em plaquetas em repouso, ou seja, a tradução em plaquetas é sinal dependente 1,3,26 . O primeiro exemplo de que esse processo ocorre em plaquetas foi a síntese de BCl-3 (B cell lymphoma-3) por plaquetas humanas ativadas, tal processo atua sobre o controle especializado de tradução por uma quinase de mamífero mTOR (mammalian target of Rapamycin).…”

“…Isso é claramente vantajoso às plaquetas, uma vez que estas células são de resposta rápida em ferimentos e na hemostasia. Além disso, a tradução (sinal dependente) de novas proteínas por plaquetas continua por várias horas, indicando que a resposta dessas células anucleadas não está limitada à adesão, à agregação e à degranulação dos primeiros minutos da hemostasia 1,3 .…”

“…a Desde o início dos anos 2000 até hoje, novas observações e descobertas estabeleceram recentes paradigmas na função e na biologia molecular plaquetária. Há várias descobertas pertinentes às influências das plaquetas em processos considerados como não tradicionais: capacidade de sintetizar proteínas, mecanismos inesperados de splicing, processo de morte celular (anuclear) programada, envolvimento de plaquetas na sinalização de células-tronco, reparo vascular, processos tradicionais de interações com células endoteliais e com leucócitos (envolvendo mecanismos de adesão, agregação, formação do tampão hemostático e retração do coágu-lo em sítios de danos vasculares) [1][2][3][4][5] .…”