Erlins restrict SREBP activation in the ER and regulate cellular cholesterol homeostasis

Abstract

Erlins are cholesterol-binding proteins that restrict the activation of SREBPs, key transcription factors for cholesterol and fatty acid biosynthetic genes, under conditions of cholesterol sufficiency.

The erlin2 T65I mutation inhibits erlin1/2 complex–mediated inositol 1,4,5-trisphosphate receptor ubiquitination and phosphatidylinositol 3-phosphate binding

“…Much attention has been paid to PI(3)P, which plays at least two major roles -by recruiting a range of adapter proteins to membranes it is critical to the endocytic pathway and to autophagosome biogenesis at the ER (35)(36)(37)(38)(39)(40)(41). Given that the erlin1/2 complex seems to be localized exclusively to the ER (13,15,16) and that the erlin1/2 complex binds specifically to PI(3)P, it appears likely that the erlin1/2 complex -PI(3)P interaction has a role in the ER. A major puzzle that remains, however, is that PI(3)P is created and assumed reside in the cytosol-facing leaflet of the ER membrane (35,42), while available data indicate that erlin1 and 2 are oriented into the ER lumen by their N-terminal transmembrane domains, with only a few residues protruding into the cytosol (13).…”

“…The erlin1/2 complex has been suggested to exist in lipid-raft-like, or detergent-resistant, membrane domains within the ER and thus has been mooted to have some lipid binding capacity, such as binding cholesterol (15,16). Thus, endogenous erlin1/2 complex was immunopurified from T3 cells with anti-erlin1 and its binding to a panel of immobilized lipids (35,36) was examined by probing for erlin2 (Fig 4).…”

“…They oligomerize into a toroidal, ~2MDa complex, to which RNF170 is constitutively bound (7,13,14). By far the best defined function of erlins to date is to mediate IP3R processing (7), but other possible roles have been proposed, including binding cholesterol (16), regulation of lipid metabolism (16,17), and regulation of proteins that mediate SV40 exit from the ER (18). Interestingly, mutations to erlin1 and, more commonly, erlin2 have been linked to rare neurodegenerative diseases; e.g.…”

Structural Variablity of Leucocyte Genome and Arterial Cells in Human Atherosclerosis

“…Механизм связи полиморфизма в данном гене с пато-логией неизвестен. Белковый продукт гена ERLIN1 является холестерол-связывающим белком, который взаимодействует с комплексом SREBP-Scap-Insig и ингибирует продукцию холестерола при условии его достаточного содержания в клетке [46,47]. Кроме того, данный белок входит в состав липидных рафтов эндоплазматического ретикулума, которые представ-ляют собой микродомены плазматической мембраны, обогащенные сфинголипидами и холестеролом.…”

“…Они служат платформой для передачи различных сигна-лов, в том числе, иммуновоспалительного ответа -важного звена в патогенезе атеросклероза. Белок ERLIN1 взаимодействует с ERLIN2, формируя функ-циональный комплекс, который способствует ER-ассоциированной деградации белков, в том числе мишени для статинов -3-гидрокси-3-метилглута-рил-КоА-редуктазы (HMGR) [47]. Учитывая эти дан-ные, не исключено, что изменение числа копий участков ДНК может быть связано с риском атеро-склеротического поражения артерий либо непосред-ственно, модулируя функциональную активность гена в клетках артерий и вызывая нарушение гомео-стаза липидов, либо опосредованно, влияя на предрас-положенность к его фактору риска -неалкогольной жировой болезни печени.…”