Epigenomic Enhancer Profiling Defines a Signature of Colon Cancer

Abstract

Cancer is characterized by gene expression aberrations. Studies have largely focused on coding sequences and promoters, despite the fact that distal regulatory elements play a central role in controlling transcription patterns. Here we utilize the histone mark H3K4me1 to analyze gain and loss of enhancer activity genome wide in primary colon cancer lines relative to normal colon crypts. We identified thousands of variant enhancer loci (VELs) that comprise a signature that is robustly predictive of the in vivo colon cancer transcriptome. Furthermore, VELs are enriched in haplotype blocks containing colon cancer genetic risk variants, implicating these genomic regions in colon cancer pathogenesis. We propose that reproducible changes in the epigenome at enhancer elements drive a unique transcriptional program to promote colon carcinogenesis.

VHL Deficiency Drives Enhancer Activation of Oncogenes in Clear Cell Renal Cell Carcinoma

“…Using these criteria, we identified 17,497 putative promoters and 66,448 putative enhancers (Fig. 1A), numbers comparable with previous studies in other tumor types (43)(44)(45). The numbers of defined promoters and enhancers reached saturation after 4 and 16 samples, respectively, suggesting that a sample size of 20 (10 tumor/ normal pairs) is sufficiently powered to discover the majority of cis-regulatory elements in ccRCC (Supplementary Fig.…”

Histone Methyltransferase hSETD1A Is a Novel Regulator of Metastasis in Breast Cancer

“…For example, trimethylation of Histone H3 at the Lysine 4 residue (H3K4me3) is a wellcharacterized histone mark that is enriched at gene transcriptional start sites (TSS) and is associated with transcriptionally active genes (16)(17)(18)(19). Levels of H3K4me3 are globally and locally altered during different developmental stages of cancer, and can serve as a predictor for disease recurrence (20)(21)(22)(23)(24)(25)(26). It was also recently determined that increased H3K4me3 and decreased H3K27me3 is important for activation of genes linked to proliferation and invasion of breast cancer such as matrix metalloproteinases (MMP), ERBB3, Six1, Cyclin A1, Pim-1, and CSPG4 (14).…”

Des mutations épigénétiques spécifiques auxenhancerssont associées à la carcinogenèse colorectale

“…Les résultats obtenus par B. AkhtarZaidi et al [1], résumés dans la Figure 2, révèlent l'importance des changements épigénétiques survenus dans des régions fonctionnelles comme fil conducteur du CCR. Plusieurs questions restent toutefois en suspens.…”

“…Cependant, le moteur principal de l'expression génique est situé dans les régions non codantes du génome dont l'analyse était limitée avant l'avènement des techniques de séquençage à haut débit. Dans un article récemment publié dans la revue Science, B. Akhtar-Zaidi et al [1] ont, grâce à ces technologies émergentes, cartographié, à l'échelle du génome, la signature épigénomique des régions régulatrices distales, les enhancers, dans des lignées cellulaires isolées de tumeurs colorectales primaires. Cette signature, qui n'est pas retrouvée dans les cellules épithéliales normales du côlon, dirigerait ainsi un programme transcriptionnel unique, participant à la carcinogenèse colorectale.…”

“…La comparaison de la localisation de cette signature chromatinienne dans différents types cellulaires a permis de confirmer la nature spécifique des enhancers pour une cellule donnée [6][7][8]. Ceux-ci sont donc le déterminant majeur de l'expression du programme transcriptionnel responsable de B. Akhtar-Zaidi et al [1] révèlent que ces SNP, enrichis dans des régions enhancers marquées par H3K4me1 et spécifiques aux cellules de la crypte, sont détectés dans des régions de VEL acquis ou perdus dans les cellules CCR. Ces résultats démontrent la convergence de mécanismes de dérégulation géné-tiques et épigénétiques dans des régions clés impliquées dans la carcinogenèse colorectale.…”