Epigenetics and cancer metabolism

Abstract

Cancer cells adapt their metabolism to support proliferation and survival. A hallmark of cancer, this alteration is characterized by dysfunctional metabolic enzymes, changes in nutrient availability, tumor microenvironment and oncogenic mutations. Metabolic rewiring in cancer is tightly connected to changes at the epigenetic level. Enzymes that mediate epigenetic status of cells catalyze posttranslational modifications of DNA and histones and influence metabolic gene expression. These enzymes require metabolites that are used as cofactors and substrates to carry out reactions. This interaction of epigenetics and metabolism constitutes a new avenue of cancer biology and could lead to new insights for the development of anti-cancer therapeutics.

Metabolic control of cancer cell stemness: Lessons from iPS cells

“…Nevertheless, the fact that threonine provides a substantial fraction of both cellular glycine and the acetyl-coenzyme A required for SAM synthesis, together with the recently recognized ability of SAM to influence trimethylation of histone H3 lysine 4 (H3K4me3), 87 provides a probable epigenetic mechanism by which modulation of a metabolic pathway might directly influence aberrant stemness in cancer tissues. [88][89][90] When the catalytic activities of acetylCoA carboxylase (ACACA) and fatty acid synthase (FASN) lipogenic enzymes are inhibited, the efficiency of reprogramming is significantly decreased. Coincidentally, ACACA and FASN are highly expressed in iPS cells.…”

Epigenetic modifications and gene expression in cancerogenesis

“…O tym, iż modyfikacje epigenetyczne są zmianami regulującymi ekspresję genów, świadczy między innymi często opisywany w literaturze proces modyfikacji DNA o charakterze metylacji w regionach promotorowych genów. Globalna hipometylacja DNA oraz hipermetylacja regionów promotorowych genów bogatych w wyspy CpG należy do epigenetycznych mechanizmów powszechnie spotykanych w licznych nowotworach [5,6]. Badania epigenetyczne, których celem jest analiza sekwencji regionów promotorowych genów, struktury chromatyny oraz enzymów odpowiedzialnych za modyfikację chromatyny, mają na celu poszukiwanie innych niż zmiany genetyczne mechanizmów warunkujących ekspresję genów [2].…”

“…Proces metylacji u człowieka polega na kowalencyjnym przyłączeniu grupy metylowej, pochodzącej z S-adenozylo-L-metioniny do węgla w pozycji 5 pierścienia pirymidynowego cytozyny, powodując w konsekwencji utworzenie 5-metylocytozyny [2,3,8]. Bardzo często w wyniku metylacji w obrębie wysp CpG w regionach promotorowych genów dochodzi do wyciszenia ich aktywności [5,6]. Za metylację DNA odpowiada rodzina metylotransferaz DNA -DNMTs (DNA methyltransferases).…”

“…Jedno z białek -biał-ko hCGBP (human CpG binding protein) -pełni rolę aktywatora transkrypcji i może specyficznie rozpoznawać i przyłączać niemetylowane dinukleotydy CpG [8]. Proces metylacji cytozyn jest odwracalny na drodze demetylacji, w której pośrednią rolę odgrywają białka TETs (ten-eleven translocation proteins) [5,6]. Proces metylacji DNA może być również zaangażo-wany w regulację struktury chromatyny, ściśle przy tym współpracując z potranslacyjnymi modyfikacjami histonów, a istotą tego oddziaływania jest wzajemne wzmacnianie lub hamowanie poprzez sprzężenie zwrotne.…”

“…za reakcję demetylacji H3K9me3 oraz H3K36me3 [8,24,19]. Aktywność enzymatyczna demetylaz histonów może wpływać zarówno na aktywację, jak i wyciszenie transkrypcji genów [5]. Nieprawidłowa regulacja enzymów odpowiedzialnych za metylację i demetylację obserwowana jest w różnych typach nowotworów, m.in.…”