Enantioselektive Totalsynthese der hoch oxygenierten 1,10‐seco‐Eudesmanolide Eriolanin und Eriolangin

Abstract

Professor Johann Mulzer zum 60. Geburtstag gewidmet Die aus der Pflanze Eriophyllum lanatum isolierten, hoch oxygenierten 1,10-seco-Eudesmanolide Eriolanin (1) und Eriolangin (2) inhibieren das Wachstum der humanen KBTumorzelllinie in vitro und weisen zudem signifikante antileukämische Aktivität in vivo bei Mäusen auf (Schema 1). [1] Zwar wurden mehrere Synthesen von racemischem 1 [2, 3] und eine von racemischem 2 beschrieben, [2] doch war die absolute Konfiguration dieser Sesquiterpenlactone bis zu unseren Arbeiten unbekannt. Hier berichten wir über eine effiziente enantioselektive Sulton-Route [4] zu 1 und 2, die auch einen präparativen Zugang zu den weniger hoch oxygenierten, cytotoxischen Britannilactonderivaten 3 und 4 eröffnet. [5][6][7] Als zentrale Zwischenstufe kam das d-Sulton 10 (Schema 2) zum Einsatz, das in racemischer Form bereits eine kurze und hoch diastereoselektive Synthese des 1,10-seco-Eudesmanolids Ivangulin (5) ermöglichte. [8] Der als Edukt für das enantiomerenreine Sulton 10 benötigte Alkohol 9[9] war mittels katalytischer enantioselektiver Transferhydrierung [10] von 2-2-Brom-1-(2-furyl)ethanon (6) [11] zu 7 (> 98.5 % ee nach Kapillar-GC), milder Basenbehandlung (!8) und anschließender Epoxid-Ringöffnung mit vollständiger Regioselektivität und kompletter Inversion der Konfiguration [12] im Multigramm-Maßstab zugänglich (Schema 2). Durch Behandlung von 9 mit b-Chlorethansulfonsäurechlorid [13] und Triethylamin wurde in einem Dominoprozess aus Eliminierung, Veresterung und intramolekularer Diels-Alder-Reaktion ein Gemisch aus 10 und einem weiteren exo-Sultonisomer gebildet, aus dem nach thermischer ¾quilibrierung reines 10 in ausgezeichneter Ausbeute isoliert werden konnte.[8] Die Überführung von 10 in das Methylencyclohexen 13 gelang mittels einer sequenziellen Transformation aus Eliminierung, alkoxiddirigierter 1,6-Addition des Lithiosilans 12 [14,15] und Desulfurierung unter Methylenierung im Eintopfverfahren. [16] In einem Schritt wurden so die Präfunktionen für ein g-Lacton enthüllt, mit dem 1,3-Dien eine Aktivierung für eine 1,4-Dioxygenierung geschaffen und der primäre Alkohol für eine Seitenkettenverlängerung freigelegt.Zur Seitenkettenverlängerung wurde das Diol 13 zunächst zweifach silyliert und anschließend die primäre Hydroxygruppe selektiv entschützt (Schema 3). Nach Umwandlung [17] des resultierenden Alkohols 15 zum Iodid 16 wurde durch Alkylierung mit Malonsäuredimethylester in Gegenwart des Proazaphosphatrans 17 [18,19] sowie Demethoxycarbonylierung [8,20] von 18 die benötigte C 2 -Einheit angeheftet. Entscheidend für eine effiziente Generierung des EndiolFragments der Zielverbindungen war letztlich eine intramolekulare Reaktionsführung. Die nach Verseifung von 19 erhaltene Carbonsäure 20 wurde im Eintopfverfahren zunächst mit Bis(sym-collidin)iod(i)-hexafluorophosphat [21] und dann mit Silberacetat in Dimethylformamid [22] umgesetzt, wobei das Formyloxy-e-lacton 21 [23] als Hauptprodukt isoliert BHT, EtOAc, 120 8C, Mikrowelle, 81 % über 2 Stufen; f) 1. MeLi, THF, À78 8C, 2...

A Concise Sultone Route to Highly Oxygenated 1,10‐seco‐Eudesmanolides – Enantioselective Total Synthesis of the Antileukemic Sesquiterpene Lactones(–)‐Eriolanin and (–)‐Eriolangin

“…Thus, our synthesis of 1 and 2 also clarifies the previously unknown absolute configuration of these sesquiterpene lactones, because the absolute configuration of the hydroxyalkylfuran 11 was unambiguously established 13. In addition, X‐ray diffraction analyses of 6 (Figure 2) and our synthetic product 1 (Figure 3)10 provided further independent prove of the absolute configuration by anomalous X‐ray scattering.…”

“…The constitution and relative configuration of the 1,10‐ seco ‐eudesmanolides 1 and 2 was elucidated by NMR techniques and X‐ray analysis1 and confirmed by several syntheses of racemic 1 7,8 and one of racemic 2 ,7 whereas the absolute configuration of these compounds was unknown prior to our work. Herein we give a full account of our sultone approach9 culminating in the first enantioselective total synthesis10 of (–)‐eriolanin ( 1 ) and (–)‐eriolangin ( 2 ) that also opens a synthetic access toward the less highly oxygenated, cytotoxic britannilactone ( 3a ) and its derivatives 3b , c . Furthermore, we disclose our investigations on the effects of 1 and 2 on the cell cycle of human leukemia (HL‐60) cells by flow cytometry.…”

Understanding Adsorption and Interactions of Alkane Isomer Mixtures in Isoreticular Metal–Organic Frameworks

“…Die asymmetrische Hydroborierung15 dieses Gemischs mit Monoisopinocampheylboran aus (+)‐α‐Pinen mit 91 % ee , gefolgt von einer Oxidation, lieferte den gewünschten anti ‐Alkohol 7 (81 % ee laut chiraler GC) sowie etwas syn ‐Isomer von 7 in 76 % Gesamtausbeute. Die Umsetzung dieser Mischung mit Vinylsulfonsäurechlorid bewirkte eine glatte Dominoreaktion aus Veresterung und intramolekularer Diels‐Alder‐Reaktion,6, 8, 16, 17 und nach chromatographischer Reinigung sowie Umkristallisation wurde das reine exo ‐Sulton 8 (≥99 % ee laut chiraler HPLC) erhalten. Die Reaktionsfolge7, 8, 18 mit Dominoreaktion aus Eliminierung und alkoxiddirigierter 1,6‐Addition,19 Ozonolyse mit anschließender Cyclisierung, Lewis‐Säure‐katalysiertem Hydroxy‐Phenylthio‐Austausch sowie einer Dominoreaktion aus reduktiver Eliminierung und Hydrierung überführte das Sulton 8 in die Methylester 12 a , b .…”

Eine generelle Sulton‐Route zu den Pamamycin‐Makrodioliden – Totalsynthese von Pamamycin‐621A und Pamamycin‐635B

“…Die asymmetrische Hydroborierung [15] Schema 1 dieses Gemischs mit Monoisopinocampheylboran aus (+)-aPinen mit 91 % ee, gefolgt von einer Oxidation, lieferte den gewünschten anti-Alkohol 7 (81 % ee laut chiraler GC) sowie etwas syn-Isomer von 7 in 76 % Gesamtausbeute. Die Umsetzung dieser Mischung mit Vinylsulfonsäurechlorid bewirkte eine glatte Dominoreaktion aus Veresterung und intramolekularer Diels-Alder-Reaktion, [6,8,16,17] und nach chromatographischer Reinigung sowie Umkristallisation wurde das reine exo-Sulton 8 (! 99 % ee laut chiraler HPLC) erhalten.…”