Electrochemical behavior of indolone-N-oxides: Relationship to structure and antiplasmodial activity

Abstract

International audienceIndolone-N-oxides exert high parasiticidal activity at the nanomolar level in vitro against Plasmodiumfalciparum, the parasite responsible for malaria. The bioreductive character of these molecules was investigated using cyclic voltammetry and EPR spectroelectrochemistry to examine the relationship between electrochemical behavior and antimalarial activity and to understand theirmechanisms of action. For all the compounds (37 compounds) studied, the voltammograms recorded in acetonitrile showed a well-defined and reversible redox couple followed by a second complicated electron transfer. The first reduction (−0.88 VbE1/2b−0.50 V vs. SCE) was attributed to the reduction of the N-oxide function to form a radical nitroxide anion. The second reduction (−1.65 VbE1/2b−1.14 V vs. SCE) was assigned to the reduction of the ketone function. By coupling electrochemistry with EPR spectroscopy, the EPR spectra confirmed the formation of the nitroxide anion radical.Moreover, the experiments demonstrated that a slowprotonation occurs at the carbon of the nitrone function and not at the NO function. A relationship between electrochemical behavior and indolone-N-oxide structure can be established for compounds with R1=―OCH3, R2=H, and electron-withdrawing substituents on the phenyl group at R3. The results help in the design of new molecules with more potent in vivo antimalarial activity

A New Approach for Voltammetric Determination of Nefopam and its Metabolite

“…The possible mechanisms of the reduction of N‐oxides of other substances, including 37 compounds of indolone‐N‐oxides and di‐N‐oxides derivatives of quinoxaline‐2‐carboxamide are described in literature . Their results suggest a transfer of one electron during the reduction of the N‐oxide forming a stable radical nitroxide anion .…”

On mechanism of reduction on DME of some compounds with local anesthetic activity N-oxides containing tertiary amine

“…Деякі автори пропонують біохімічне відновлення N-оксидів до "батьківських речовин" за участю специфічних ферментів та відновників у досить широких межах рН з максимумом за рН 6,2 [9]. Механізм електрохімічного відновлення є дещо іншим і передбачає утворення вільних радикалів [10,11]. Тому мета нашої праці -дослідити процес отримання N-оксидів димедролу і бупівакаїну та механізм відновлення N-оксидів МА амідної групи та ДМД полярографічним методом.…”

“…Інформації про механізм відновлення N-оксидів інших МА чи ДМД у літературі немає. Однак запропоновано можливі механізми відновлення N-оксидів інших речовин, зокрема 37 похідних індолу чи ді-N-оксидів похідних хіноксалін-2-карбоксаміду [10,11].…”

“…Автори [10] проаналізували літературні дані, отримані в апротонних розчинниках для відновлення ді-N-оксидів, і результати, отримані методами циклічної вольтамперометрії та електронного парамагнітного резонансу (ЕПР). Запропонований ними механізм відновлення ді-N-оксидів похідних хіноксалін-2карбоксаміду передбачає утворення аніон-радикалів за участю одного електрона й одного протона.…”

Electrochemical reduction of 3‐phenyl‐1,2‐benzisoxazole 2‐oxide on boron‐doped diamond

“…These compounds are thought to act by forming a reactive oxygen species through an intracellular reduction and subsequent redox cycling process within the organism. This is the basis for the anti-infective activity exhibited by a number of different classes of N-oxide compounds including quinoxaline 1,4-di-N-oxides [1] (anti-infectious), benzofuroxans [2,3] (antiprotozoal) and indolone-N-oxides [4] (antimicrobial). While the mode of action of these compounds has been proposed, the exact mechanism by which these drugs act in biological systems has not been fully elucidated.…”