Effects of the New Potassium Channel Opener JTV-506 on Coronary Vessels in vitro and in vivo

Abstract

The vascular effects of JTV-506 ((-)-(3S,4R)-2.2-bis(methoxymethyl)- 4-[(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)amino]-3-hydroxychroman+ ++-6- carbonitrile hemihydrate, CAS 170148-29-5), a new potassium channel opener, was evaluated in isolated coronary arteries and anesthetized dogs. JTV-506 (1 nmol/l-3 mumol/l) produced a concentration-dependent relaxation in porcine isolated epicardial large coronary arteries precontracted with KCl (30 mmol/l), phenylephrine (3 mumol/l), histamine (3 mumol/l), serotonin (5-HT; 300 nmol/l), prostaglandin F2 alpha (PGF2 alpha; 10 mumol/l), U-46619 (100 nmol/l), endothelin-1 (ET-1; 30 nmol/l) and Bay K-8644 (100 nmol/l). JTV-506 was 2.5-8.5 and 13.3-81.5 times more potent than levcromakalim (CAS 94535-50-9) and nicorandil (CAS 65141-46-0), respectively, but was less potent than nifedipine (CAS 21829-25-4). JTV-506 and levcromakalim produced almost a complete relaxation in arteries precontracted with various kinds of vasoconstrictor, except for KCl. In contrast, nifedipine produced about 80-90% relaxation in arteries, precontracted with PGF2 alpha, U-46619 and ET-1. Thus, this potassium channel opener can be characterized as an agonist-nonselective vasorelaxant. The relaxing effects of JTV-506 and levcromakalim on coronary arteries precontracted with 30 mmol/l KCl was competitively antagonized by 3 mumol/l glibenclamide, an ATP-sensitive potassium (KATP) channel blocker. In canine isolated epicardial large coronary arteries, 10 mumol/l JTV-506, 10 mumol/l levcromakalim, 100 mumol/l nicorandil and 0.1 mumol/l nifedipine eliminated 10 mmol/l 3,4-diaminopyridine-induced rhythmic contractions. In anesthetized dogs, when administered directly into the coronary artery, JTV-506 induced dose-dependent increases in coronary arterial diameter and coronary blood flow. These results suggest that JTV-506 elicits coronary vasorelaxation through activation of the KATP channel. It is expected that JTV-506 might be useful in the treatment of coronary vasospasm in angina pectoris.

Cardiovascular Pharmacological Studies on JTV-506, a New Potassium Channel Opener

“…Previously, we reported that JTV-506 possesed a marked increasing effect on CBF without hypotension and tachycardia, whereas levcromakalim, nicorandil and nifedipine decreased blood pressure markedly when these drugs increased CBF, in conscious dogs [2]. We also reported that JTV-506 exerted an anti-anginal effect in animal models [4], with the effects of JTV-506 based on the opening activity of ATP-sensitive potassium channel [3]. In the present study, we showed that JTV-506 decreased MVO 2 and increased myocardial PO 2 in anesthetized dogs.…”

“…We have demonstrated that JTV-506 increases coronary blood flow with slight changes in blood pressure and heart rate when given intravenously and orally in conscious dogs [2]. JTV-506 also produces dose-dependent relaxation of large coronary arteries in vitro and in vivo [3] and shows an antianginal affect in experimental angina models in rats [4]. In the present study, we examined the myocardial and vascular effects of JTV-506 and compared them with those of antianginal drugs.…”

ACTIVIDAD IN VITRO DE LA PROSTAGLANDINA F2 ALFA EN EL MIOMETRIO DE ALPACAS (Lama pacos) ADULTAS NO GESTANTES.

“…El máximo nivel de contracción logrado no fue mayor a la máxima respuesta contráctil lograda por despolarización con ClK. Se conoce que la actividad estimuladora de la Prostaglandina F p sobre el músculo liso se halla asociada con alteraciones en el desplazamiento del ion Cal-cio, que es inducido por despolarización de la membrana celular, lo que provoca la contracción muscular (Perusquia y Kubli-Garfias, 1992; Naderali et al, 1997;Phillippe et al, 1997;Hirata et al, 1999;Lim et al, 1999;Parkington et al, 1999). El miometrio uterino responde en diversos grados a la acción de la Prostaglandina F p, dependiendo de la especie animal, la edad y otros estados fisiológicos (Gordan et al, 1997;Navarro, 1998;Yousufzai et al, 1996;Parkington et al, 1999).…”

“…Esta máxima respuesta contráctil podría explicarse por la existencia de un alto grado de saturación de los receptores a esta honnona, cuyo origen en este caso es exógeno. La disminución en la contracción del tejido en la cuarta dosis podría deberse a la actividad del sistema de autorregulación de receptores, fenómeno conocido como "up and down regulation" cuyo mecanismo de regulación es aún motivo de estudio (Odore et al, 1999;Hirata et al, 1999). En los valores promedio de respuesta contráctil del miometrio a las diferentes dosis de Prostaglandina Fp (Cuadros 1, 2, 3 y 4), se observó que hubo diferencias significativas (P<0.05) en la contracción del músculo liso uterino de los cuernos uterinos derecho e izquierdo con respecto al cuerpo uterino, en todas las dosis estudiadas.…”

“…Cuadro 1. Tensión muscular, expresada en % de la máxima contracción lograda con CIK (100%), en los segmentos de los cuernos uterinos derecho e izquierdo y en segmentos del cuerpo uterino de alpacas adultas no gestantes por efecto de 1.89 x 1 ff 7 En los animales domésticos, la migración del huevo ó embrión es un evento común durante el período de migración embrionaria. Este fenómeno parece ser modulado por contracciones peristálticas del miometrio, siendo los estrógenos, histamina, prostaglandinas y otros productos del embrión en desarrollo los que podrían estar involucrados en la actividad del miometrio (Tominaga, 1996;Kliemetal., 1998;Stojanov y O'Neill, 1999;Tamada et al, 1999).…”