Effects of soluble guanylate cyclase stimulator on renal function in ZSF-1 model of diabetic nephropathy

Abstract

Background Diabetic nephropathy is associated with endothelial dysfunction and oxidative stress, in which the nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cyclic guanosine monophosphate (NO-sGC-cGMP) signaling pathway is impaired. We hypothesize that sGC stimulator Compound 1 can enhance NO signaling, reduce proteinuria in a diabetic nephropathy preclinical model with diminished NO bioavailability and increased oxidized sGC. Therefore, we evaluated the effect of sGC stimulator Compound 1 on the renal effect in obese ZSF1 (ZSF1 OB) rats. Materials and methods The sGC stimulator Compound 1, the standard of care agent Enalapril, and a combination of Compound 1 and Enalapril were administered chronically to obese ZSF1 rats for 6 months. Mean arterial pressure, heart rate, creatinine clearance for glomerular filtration rate (eGFR), urinary protein excretion to creatinine ratio (UPCR), and urinary albumin excretion ratio (UACR) were determined during the study. The histopathology of glomerular and interstitial lesions was assessed at the completion of the study. Results While both Compound 1 and Enalapril significantly reduced blood pressure, the combination of Compound 1 and Enalapril normalized blood pressure levels. Compound 1 improved eGFR and reduced UPCR and UACR. A combination of Enalapril and Compound 1 resulted in a marked reduction in UPCR and UACR and improved GFR. Conclusion The sGC stimulator Compound 1 as a monotherapy slowed renal disease progression, and a combination of the sGC stimulator with Enalapril provided greater renal protection in a rodent model of diabetic nephropathy.

The sGC Activator Runcaciguat Has Kidney Protective Effects and Prevents a Decline of Kidney Function in ZSF1 Rats

“…The praliciguat sGC stimulator led to a reduction in proteinuria that was more pronounced at the higher dose, although all praliciguat doses used were below the threshold for a significant reduction in blood pressure. These data are in line of a treatment study with an undisclosed sGC stimulator (Compound 1) in ZSF1 rats which also showed a reduction in proteinuria in a chronic treatment study [23]. These are very interesting findings, as sGC stimulators target the native wild-type form of sGC, and their efficacy is limited under oxidative stress.…”

Untitled

“…С учетом предварительных данных о возможных благоприятных нефротропных эффектах [85,86] и хорошей клинической переносимости верицигуата допускалось включение в исследование VICTORIA пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрацией (до 15 мл/мин/1,73 м 2 ), а гиперкалиемия не была критерием исключения [75]. Полученная благодаря этому информация представляет ценность для клинической практики, так как подобные нарушения часто встречаются у пациентов с СН и негативно влияют на прогноз, а возможности лечения при этом очень ограничены как изза побочных эффектов, так и малой изученности лекарственных средств в таких ситуациях.…”

Vericiguate: a new treatment for chronic heart failure

“…С учетом предварительных данных о возможных благоприятных нефротропных эффектах [85,86] и хорошей клинической переносимости верицигуата допускалось включение в исследование VICTORIA пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрацией (до 15 мл/мин/1,73 м 2 ), а гиперкалиемия не была критерием исключения [75]. Полученная благодаря этому информация представляет ценность для клинической практики, так как подобные нарушения часто встречаются у пациентов с СН и негативно влияют на прогноз, а возможности лечения при этом очень ограничены как изза побочных эффектов, так и малой изученности лекарственных средств в таких ситуациях.…”