Analgesia preemptiva é um regime analgésico instituído antes da lesão tecidual, porém sua eficácia na clínica endodôntica ainda é controversa. Este estudo avaliou se a dexametasona e o ibuprofeno promovem analgesia preemptiva em tratamentos ou retratamentos endodônticos, se comparados a um placebo, quando empregada a técnica de instrumentação do sistema de canais radiculares em que se trabalha 1 mm além do comprimento real do dente (ampliação foraminal). Para tal, 97 sujeitos foram divididos aleatoriamente em três grupos e tratados com dose única de 4 mg de dexametasona ou 600 mg de ibuprofeno ou placebo, via oral, 30 minutos antes da intervenção, de forma duplo cega. Ao fim do procedimento, os voluntários foram orientados a fazer uso de uma medicação analgésica de resgate (paracetamol 750 mg), somente em caso de dor. Foi anotado o período de tempo decorrido desde o final da intervenção até a tomada do primeiro comprimido de analgésico, além do consumo total desta medicação no período pós-operatório. A incidência e intensidade de dor foram avaliadas por meio de duas escalas analógicas, descritiva e numérica, preenchidas nos tempos de 4, 6 e 24 horas pós-operatórias. O período de tempo decorrido para a tomada do primeiro comprimido analgésico foi menor no grupo placebo (p<0,0001; teste de Kruskal-Wallis), enquanto que o consumo de comprimidos no período pós-operatório foi maior (p<0,0001; teste de Kruskal-Wallis). Com relação a estes mesmos parâmetros, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos tratados com a dexametasona ou ibuprofeno. Por sua vez, estes medicamentos promoveram uma redução significativa da dor pós-operatória nos tempos de 4 e 6 horas. Considerando a escala analógica descritiva, houve uma menor proporção de indivíduos com dor (leve e moderada) nos grupos tratados, em comparação ao grupo placebo. De acordo com a escala analógica numérica, também promoveram menores valores que o placebo. Não foi encontrada nenhuma diferença estatisticamente significante entre os três grupos após 24 horas, em nenhuma das duas escalas avaliadas. Conclui-se que a dexametasona e o ibuprofeno promovem analgesia preemptiva, reduzem a incidência de dor e a necessidade do uso de analgésicos após tratamentos e retratamentos endodônticos de elementos dentários assintomáticos, quando empregada a técnica de instrumentação do sistema de canais radiculares por meio de patência e ampliação dos forames apicais.