Effect of Verapamil, an L‐Type Calcium Channel Inhibitor, on Caveolin‐3 Expression in Septic Mouse Hearts

Abstract

Sepsis-induced myocardial dysfunction considerably increases mortality risk in patients with sepsis. Previous studies from our group have shown that sepsis alters the expression of structural proteins in cardiac cells, resulting in cardiomyocyte degeneration and impaired communication between cardiac cells. Caveolin-3 (CAV3) is a structural protein present in caveolae, located in the membrane of cardiac muscle cells, which regulates physiological processes such as calcium homeostasis. In sepsis, there is a disruption of calcium homeostasis, which increases the concentration of intracellular calcium, which can lead to the activation of potent cellular enzymes/proteases which cause severe cellular injury and death. The purpose of the present study was to test the hypotheses that sepsis induces CAV3 overexpression in the heart, and the regulation of L-type calcium channels directly relates to the regulation of CAV3 expression. Severe sepsis increases the expression of CAV3 in the heart, as immunostaining in our study showed CAV3 presence in the cardiomyocyte membrane and cytoplasm, in comparison with our control groups (without sepsis) that showed CAV3 presence predominantly in the plasma membrane. The administration of verapamil, an L-type calcium channel inhibitor, resulted in a decrease in mortality rates of septic mice. This effect was accompanied by a reduction in the expression of CAV3 and attenuation of cardiac lesions in septic mice treated with verapamil. Our results indicate that CAV3 has a vital role in cardiac dysfunction development in sepsis and that the regulation of L-type calcium channels may be related to its expression.

Efeito da curcumina na expressão dos componentes da via mTOR no coração de camundongos submetidos a sepse experimental

“…Várias hipóteses foram propostas na tentativa de elucidar os mecanismos envolvidos na lesão miocárdica induzida pela sepse. Estudos anteriores do nosso grupo de pesquisa demonstraram como a perda de proteínas estruturais importantes associadas a manutenção, correto funcionamento do aparelho contrátil e das conexões intercelulares está relacionada à injúria dos cardiomiócitos (CELES et al, 2007(CELES et al, , 2010aFREITAS et al, 2016;RATTIS et al, 2021). A redução da expressão da actina e miosina tem um impacto direto na contração das miofibrilas cardíacas já, a perda da distrofina e B-distroglicana deixa a membrana plasmática suscetível ao estresse mecânico decorrente do processo de contração, podendo ocasionar em microrupturas na membrana dos cardiomiócitos (LAPIDOS; KAKKAR; CELES et al, 2010bCELES et al, , 2013.…”

“…A distrofina é uma proteína crítica neste complexo, desempenha um papel essencial no estabelecimento de conexões entre o meio intracelular, o citoesqueleto de actina e a membrana basal externa, e possui três funções básicas essenciais: estabilização da membrana durante os ciclos de contração; na transdução da força contrátil; na organização de especializações de membrana (LAPIDOS; KAKKAR; . Recentemente, nosso grupo descobriu que a sepse também altera a expressão de caveolina-3 (CAV-3), resultando em superexpressão, o que parece estar diretamente relacionado aos níveis de cálcio intracelular, já que a inibição de canais de cálcio do tipo L, resultou em diminuição de sua expressão, similar aos grupos controles (RATTIS et al, 2021). A distrofina e a CAV-3 têm uma relação direta, estando co-localizadas no CGD, e a perda da distrofina resulta em expressão aumentada de CAV-3 nas células musculares esqueléticas e cardíacas, como foi demonstrado na Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) (REPETTO et al, 1999;GALBIATI et al, 2001).…”