Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor

Abstract

Aim Apixaban is an orally active inhibitor of coagulation factor Xa and is eliminated by multiple pathways, including renal and non‐renal elimination. Non‐renal elimination pathways consist of metabolism by cytochrome P450 (CYP) enzymes, primarily CYP3A4, as well as direct intestinal excretion. Two single sequence studies evaluated the effect of ketoconazole (a strong dual inhibitor of CYP3A4 and P‐glycoprotein [P‐gp]) and diltiazem (a moderate CYP3A4 inhibitor and a P‐gp inhibitor) on apixaban pharmacokinetics in healthy subjects. Method In the ketoconazole study, 18 subjects received apixaban 10 mg on days 1 and 7, and ketoconazole 400 mg once daily on days 4–9. In the diltiazem study, 18 subjects received apixaban 10 mg on days 1 and 11 and diltiazem 360 mg once daily on days 4–13. Results Apixaban maximum plasma concentration and area under the plasma concentration–time curve extrapolated to infinity increased by 62% (90% confidence interval [CI], 47, 78%) and 99% (90% CI, 81, 118%), respectively, with co‐administration of ketoconazole, and by 31% (90% CI, 16, 49%) and 40% (90% CI, 23, 59%), respectively, with diltiazem. Conclusion A 2‐fold and 1.4‐fold increase in apixaban exposure was observed with co‐administration of ketoconazole and diltiazem, respectively.

Spontaneous rectus sheath hematoma in a patient treated with apixaban

“…Drug interaction with apixaban treatment is a rare phenomenon but a recent study has reported that ketoconazole and diltiazem are observed to increase plasma concentration of apixaban (9). In direct relation to the aforementioned findings, our patient was undergoing diltiazem therapy along with apixaban and this drug interaction might have impacted the tendency to bleed.…”

“…In addition, the concomitant use of apixaban and strong dual inhibitors of P-gp and CYP3A4 are not recommended, or the dose must be reduced (8). Diltiazem is a moderate inhibitor of dual P-gp and CYP3A4, and increases plasma concentration of apixaban (9). In our case the patient had renal dysfunction, major/mortal bleeding like rectus sheath hematoma, and was receiving concomitant diltiazem therapy, therefore we reduced the apixaban dosage (2 × 2.5 mg/day).…”

Practical aspects of apixaban use in clinical practice: continuing the theme

“…и соавт. проде-монстрировано, что при совместном приеме с апик-сабаном сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp кетокона-зол (400 мг/сут) увеличивает концентрацию апиксабана в плазме крови (area under curve; AUC) в 2,0 раза, уме-ренный ингибитор CYP3A4 и P-gp дилтиазем (360 мг/сут) -в 1,4 раза, а ингибитор P-gp напроксен (500 мг/сут) -в 1,54 раза [11,12]. Обсуждая полу-ченные результаты, авторы приходят к заключению, что поскольку кетоконазол -один из самых сильных ин-гибиторов CYP3A4 и P-gp, другие сильные ингибито-ры должны увеличивать AUC апиксабана не менее чем в 1,5 раза и до 2 раз включительно.…”

“…На-против, совместное применение апиксабана с уме-ренными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp в клини-ческих исследованиях III фазы разрешалось. Тем не ме-нее, по мнению авторов, оправдана осторожность, ко-гда апиксабан назначается совместно с умеренными ин-гибиторами CYP3A4 и/или P-gp, и при этом у пациента имеются другие факторы риска, которые увеличивают экспозицию апиксабана или повышают вероятность кро-вотечений, например, значительная (significant) почечная недостаточность [11]. Что такое «осторожность» и ка-кую почечную недостаточность следует считать «значи-тельной», в обсуждении не уточняется.…”

“…Как отмечалось ранее, результаты исследований, в которых изучено изменение фармакокинетики апик-сабана под влиянием ингибиторов CYP3A4 и/или P-gp, дают основание считать, что все сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp должны повышать AUC апиксабана не менее чем в 1,5 раза [11,12]. Согласно классифика-ции FDA, к сильным ингибиторам CYP3A4 относятся не только противогрибковые азолы и ингибиторы ВИЧ-про-теазы, но и кларитромицин [15].…”