Effect of indacaterol, a novel long-acting  2-agonist, on isolated human bronchi

Abstract

Indacaterol is a novel b 2 -adrenoceptor agonist in development for the once-daily treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The present study evaluated the relaxant effect of indacaterol on isolated human bronchi obtained from lungs of patients undergoing surgery for lung carcinoma.Potency (-logEC50), maximal relaxant effect (Emax) and onset of action were determined at resting tone. Duration of action was determined against cholinergic neural contraction induced by electrical field stimulation (EFS).At resting tone, -logEC50 and Emax values were 8.82¡0.41 and 77¡5% for indacaterol, 9.84¡0.22 and 94¡1% for formoterol, 8.36¡0.16 and 74¡4% for salmeterol, and 8.43¡0.22 and 84¡4% for salbutamol, respectively.In contrast to salmeterol, indacaterol did not antagonise the isoprenaline response. Indacaterol's onset of action (7.8¡0.7 min) was not significantly different from that of formoterol (5.8¡0.7 min) or salbutamol (11.0¡4.0 min), but it was significantly faster than that of salmeterol (19.4¡4.3 min). EFS-induced contractions were inhibited with -logIC50 values of 6.96¡0.13 (indacaterol), 8.96¡0.18 (formoterol), 7.18¡0.34 (salmeterol) and 6.39¡0.26 (salbutamol). Duration of action was .12 h for indacaterol and salmeterol, and 35.3¡8.8 and 14.6¡3.7 min for formoterol and salbutamol, respectively.In isolated human bronchi, indacaterol behaved as a long-acting b 2 -adrenoceptor agonist with high intrinsic efficacy and fast onset of action.

Pharmacological Characterization of Abediterol, a Novel Inhaled β2-Adrenoceptor Agonist with Long Duration of Action and a Favorable Safety Profile in Preclinical Models

“…In human bronchi, abediterol demonstrated high potency in relaxing preparations at spontaneous tone, with an effect comparable with that of formoterol and higher than that of salmeterol and indacaterol. These results are in-line with published data of ␤ 2 -adrenoceptor agonists in human bronchi, where formoterol was more potent than salmeterol and indacaterol (Naline et al, 2007).…”

“…Similar models in human bronchi and guinea pig trachea have been reported to study the duration of action of LABAs (Nials et al, 1993;Naline et al, 1994). In line with our results, some discrepancies have been reported for the duration of action of formoterol and salmeterol in isolated tissue, showing shorter and longer duration of relaxant activity, respectively, based on what was expected according to their clinical profile (Naline et al, 2007). In our model, the duration of action of abediterol was similar to that of indacaterol, a compound that has demonstrated a profile compatible with once-daily dosing in patients with asthma and COPD (LaForce et al, 2008;Vogelmeier et al, 2010).…”

Indacaterol, a novel inhaled 2-agonist, provides sustained 24-h bronchodilation in asthma

“…The pharmacological profile may favour indacaterol in this respect. In preclinical studies (relative to isoprenaline) indacaterol (73%) has more of a full agonist profile than the partial agonist salmeterol (38%) [23,24] and, therefore, might be expected to incur fewer problems of cross-tolerance to SABA rescue medication. Clinical studies to investigate these interactions, as well as the potential for receptor down-regulation in humans, have still to be carried out.…”

Efficacy and safety of long-acting beta-2-agonists

“…В сравнительном исследовании воздействия индакатерола и салметерола, формоте рола и альбутерола на мелкие дыхательные пути в тонких срезах человеческого легкого, обработан ных бронхоконстриктором карбахолом, показано, что начало действия было одинаково быстрым у аль бутерола, формотерола и индакатерола, и значитель но более медленным -у салметерола, а внутренняя эффективность индакатерола и формотерола выше, чем у альбутерола и салметерола [4]. Также оказа лось, что индакатерол, в отличие от салметерола, не обладает антагонистическим эффектом в отноше нии агонистов β 2 АР короткого действия (SABA) [5].…”

“…В сравнительном исследовании воздействия индакатерола и салметерола, формоте рола и альбутерола на мелкие дыхательные пути в тонких срезах человеческого легкого, обработан ных бронхоконстриктором карбахолом, показано, что начало действия было одинаково быстрым у аль бутерола, формотерола и индакатерола, и значитель но более медленным -у салметерола, а внутренняя эффективность индакатерола и формотерола выше, чем у альбутерола и салметерола [4]. Также оказа лось, что индакатерол, в отличие от салметерола, не обладает антагонистическим эффектом в отноше нии агонистов β 2 АР короткого действия (SABA) [5].Доказано, что длительность действия индакате рола может быть обусловлена взаимодействием с липидными рафтами -участками клеточной мем браны, где β 2 АР находятся в плотном контакте с сигнальными молекулами и эффекторами, и каль веолами -особыми видами липидных рафтов, кото рые представляют собой небольшие (50-100 нм) ин вагинации плазматической мембраны в гладких мышцах дыхательных путей. Индакатерол обладает в 2 раза большей аффинностью в отношении рафто вых микродоменов по сравнению с салметеролом, чем могут быть объяснены различия в длительности Recently, novel β2 АA with ultra long half life which allows once day administration have been developed such as indacaterol, olodaterol, vilanterol, carmoterol, PF 610355 and AZD 3199.…”