Effect of Flunarizine on Serum Glutamate Levels and its Correlation with Headache Intensity in Chronic Tension-Type Headache Patients

Abstract

BACKGROUND:Some of the excitatory neurotransmitters including glutamate have been suggested to be involved in headache pathophysiology. To our knowledge, there is a lack of publication about flunarizine efficacy in chronic tension-type headache (CTTH) treatments and the roles of glutamate in CTTH pathophysiology.AIM:This study aimed to investigate the flunarizine effect on serum levels of glutamate and its correlation with headache intensity based on the Numeric Rating Scale for pain (NRS) scores in CTTH patients.METHOD:In a prospective randomised, double-blind study with pre and post-test design, seventy-three CTTH patients were randomly allocated with flunarizine 5 mg, flunarizine 10 mg and amitriptyline 12.5 mg groups. The serum levels of glutamate and NRS scores were measured before and after 15-day treatment.RESULTS:Flunarizine 5 mg was more effective than flunarizine 10 mg and amitriptyline 12.5 mg in reducing serum glutamate levels, whereas amitriptyline 12.5 mg was the most effective in reducing headache intensity. There was found nonsignificant, but very weak negative correlation between headache intensity and serum glutamate levels after flunarizine 5 mg administration (r = -0.062; P = 0.385), nonsignificant very weak negative correlation after flunarizine 10 mg administration (r = -0.007; P = 0.488) and there was found a significant moderate positive correlation (r = 0.508; P = 0.007) between headache intensity and serum glutamate levels after amitriptyline 12.5 mg administration.CONCLUSION:Since there was no significant correlation found between serum glutamate and headache intensity after treatment with flunarizine, it is suggested that decreasing of headache intensity after flunarizine treatment occurred not through glutamate pathways in CTTH patients.

Kalziumabhängige Effekte nikotinerger Modulation LTD-ähnlicher Neuroplastizität im Menschen mittels kathodaler tDCS

“…Flunarizin fungiert in vivo in erster Linie als Antagonist an L-und T-Typ-Kalziumkanälen (Kobayashi und Mori 1998;Nitsche et al 2003d). Zudem sorgt Flunarizin in vitro über die Antagonisierung präsynaptischer VGCC für eine Reduktion der Glutamat-und in höherer Dosis auch der GABA-Ausschüttung (Cousin et al 1993;Surbakti et al 2017). Unter Dosierungen bis zu 10 mg konnten signifikante Effekte auf zentralnervöse Systeme und Neuroplastizität gezeigt werden (Louis und Spierings 1982;Nitsche et al 2003d;Grundey et al 2018).…”

“…Es ist insbesondere bezüglich der hier postulierten synaptischen Wirkmechanismen einschränkend anzumerken, dass diese im Rahmen der vorliegenden Studie nicht direkt gemessen wurden (siehe 4.5.1). Vielmehr wurden diese aus den Veränderungen der MEP-Amplituden und vor dem Hintergrund bisheriger Studien in Zellkulturen und am Menschen abgeleitet (Cousin et al 1993;Surbakti et al 2017).…”

“…Hierbei kommt es durch die ctDCS zu einer Hyperpolarisation der Zellmembranen (Purpura und McMurtry 1965) Verabreicht man Flunarizin in einer Dosis von 2,5 mg, so zeigt sich dies experimentell durch MEP-Amplituden auf dem Niveau der Baseline-Messung jedoch mit signifikanter Differenz zur Placebobedingung 1 (Placebo + Placebo; siehe Abbildung 8). Es kann hier von einer weiteren Reduktion der Glutamatausschüttung in Folge der Medikation mit Flunarizin ausgegangen werden (Cousin et al 1993;Surbakti et al 2017). In neuronalen Zellkulturen von Säugetieren konnte eine dosisabhängige Reduktion der präsynaptischen Glutamatausschüttung durch Flunarizin bereits gezeigt werden (Cousin et al 1993).…”

“…Dies führt in der Folge zu einer verminderten Exozytose von Glutamat in den synaptischen Spalt (Cousin et al 1993). Auch in vivo konnten verringerte Glutamatkonzentrationen im Serum von Probanden unter Gabe von Flunarizin beobachtet werden (Surbakti et al 2017). Obwohl weitere Studien auf diesem Gebiet notwendig sind, legen die bisherigen Beobachtungen eine durch Flunarizin bedingte verringerte Ausschüttung von Glutamat in den synaptischen Spalt nahe.…”

“…Unter Gabe von Flunarizin in der Dosis 2,5 mg ergibt sich nun erneut eine Reduktion der Glutamatausschüttung und konsekutiv der NMDA-Rezeptoraktivität (siehe Abschnitt 4.2) (Cousin et al 1993;Surbakti et al 2017). Zunächst besteht, bedingt durch die Gabe von Nikotin, eine vermehrte Aktivität prä-und postsynaptischer nAChR, welche zu einer vermehrten Ausschüttung von Glutamat und erhöhten Aktivität der NMDA-Rezeptoren führt (siehe Abschnitt 1.5.1) (Lisman 2001;Misonou et al 2004).…”