Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect

Cideciyan, Artur V.; Jacobson, Samuel G.; Drack, Arlene V.; Ho, Allen C.; Charng, Jason; Garafalo, Alexandra V.; Román, Alejandro J.; Sumaroka, Alexander; Han, Ian C.; Hochstedler, Maria D.; Pfeifer, Wanda; Sohn, Elliott H.; Taiel, Magali; Schwartz, Michael R.; Biasutto, Patricia; Wit, Wilma de; Cheetham, Michael E.; Adamson, Peter; Rodman, David M.; Platenburg, Gerard; Tome, Maria D.; Balikova, Irina; Nerinckx, Fanny; Zaeytijd, Julie De; Cauwenbergh, Caroline Van; Leroy, Bart P.; Russell, Stephen R.

doi:10.1038/s41591-018-0295-0

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“…Future trials are likely to involve the CEP290 gene, a major cause of Leber congenital amaurosis and JS (Maeder et al, ; Mookherjee et al, ). Alternatively, antisense oligonucleotides can augment gene function by blocking aberrant splicing (Cideciyan et al, ; Dulla et al, ) or by causing exons with deleterious variants to be skipped (Ramsbottom et al, ). These treatments are still in early development for JS, but have been used for other disorders in humans such as spinal muscular atrophy (Finkel et al, ).…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Healthcare recommendations for Joubert syndrome

Bachmann‐Gagescu

Dempsey

Bulgheroni

et al. 2019

American J of Med Genetics Pt A

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Joubert syndrome (JS) is a recessive neurodevelopmental disorder defined by a characteristic cerebellar and brainstem malformation recognizable on axial brain magnetic resonance imaging as the "Molar Tooth Sign". Although defined by the neurological features, JS is associated with clinical features affecting many other organ systems, particularly progressive involvement of the retina, kidney, and liver. JS is a rare condition; therefore, many affected individuals may not have easy access to subspecialty providers familiar with JS (e.g., geneticists, neurologists, developmental pediatricians, ophthalmologists, nephrologists, hepatologists, psychiatrists, therapists, and educators). Expert recommendations can enable practitioners of all types to provide quality care to individuals with JS and know when to refer for subspecialty care. This need will only increase as precision treatments targeting specific genetic causes of JS emerge. The goal of these recommendations is to provide a resource for general practitioners, subspecialists, and families to maximize the health of individuals with JS throughout the lifespan.

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Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Healthcare recommendations for Joubert syndrome

Bachmann‐Gagescu

Dempsey

Bulgheroni

et al. 2019

American J of Med Genetics Pt A

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“…Eine klinische Studie zur Entwicklung einer Gentherapie mit Antisense-Oligonukleotiden (QR-110) speziell für die c.2991+ 1655A>G-Mutation wurde kürzlich publiziert [17]. Weitere Studien mit anderen Methoden sind derzeit in Vorbereitung.…”

Section: Das Phänotypische Spektrum Der Augenveränderungen Bei Cep290unclassified

“…Dies führt im Fall der tief-intronischen Variation c.2991+1655A>G zu einem individuellen Anteil des funktionellen Genproduktes, der als Grund für das funktionelle Spektrum der Sehleistung und der variablen Degeneration der Photorezeptoren bei verschiedenen Patienten angesehen wird [2]. Aufgrund dieser Interpretation wurden die ersten gentherapeutischen Studien an Patienten mit der Sequenzvariation c.2991+1655A>G durchgeführt [17] und der Fokus auf den Phänotyp von Patienten mit c.2991+1655A>G gelegt [14,16]. Die Variabilität der phänotypischen Ausprägung trifft allerdings nicht nur auf die Sequenzvariation c.2991+1655A>G zu, sondern gilt auch für andere Sequenzvariationen mit voraussichtlich trunkierendem Effekt, wie sich in dieser und anderen Studien zeigte [15].…”

Section: Diskussionunclassified

“…Die langfristige Präsenz der fovealen Photorezeptorschichtung, die Schichtung der inneren Netzhaut und die daraus resultierende Sehschärfe können als eine gute Grundlage für jeden dieser Therapieansätze gewertet werden. Die erste Studie, in der Patienten mit CEP290-Mutationen direkt gentherapeutisch behandelt wurden, zeigt allerdings, dass der erwartete Effekt, wie auch bei anderen Gentherapiestudien, sehr gering ausfallen kann [17]. Daher ist eine Fortführung der Studien zur Identifizierung der optimalen Methodik zur Optimierung der Patientenauswahl und zur Bewertung der erreichbaren Ergebnisse unabdingbar.…”

Section: Diskussionunclassified

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Das phänotypische Spektrum der Augenveränderungen bei CEP290-Sequenzvariationen

Preising

Schneider

Friedburg

et al. 2019

Klin Monatsbl Augenheilkd

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Zusammenfassung Einleitung Eine häufige Ursache erblicher Netzhautdegenerationen sind Mutationen in Genen, die für den Aufbau des verbindenden Ziliums der Photorezeptoren und den interflagellaren Transport codieren. Diese Erkrankungen werden als Ziliopathien zusammengefasst. Eines der häufigsten Ziliopathiegene ist das CEP290, in dem die tief-intronische Splice-Mutation c.2991+1655A>G dominiert. Eine Übersicht über das ophthalmologische Spektrum verschiedener Mutationen des CEP290-Gens wird in dieser Studie dargestellt. Methoden Patienten mit ursächlichen Mutationen im CEP290-Gen wurden in einer umfassenden ophthalmologischen Diagnostik dokumentiert. Zusätzlich zur Sehschärfe und Refraktion wurde die Sehfunktion elektrophysiologisch erfasst. Bei ausreichender Kooperation erfolgte eine Dokumentation mit psychophysischen Methoden, des Augenhintergrundes und der Netzhautschichtung. Ergebnisse 30 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und 84 Jahren (Median der ersten Vorstellung 0,6 Jahre) wurden in einem Zeitraum zwischen 5 Monaten und 25,7 Jahren (Median 4,8 Jahre) erfasst. Bei 23 Patienten lag c.2991+1655A>G vor (30/60 Allele, 7 homozygot). Die zweithäufigste Mutation war p.K1575* (9/60 Allele). Im Ganzfeld-Elektroretinogramm fanden sich bei wenigen Patienten initial noch Restpotenziale. Im weiteren Verlauf waren bei allen Patienten keine Potenziale mehr nachweisbar. Die Sehschärfe war seit Geburt stark reduziert. Bei 8 Patienten lag ein quantifizierbarer Visus (logMAR 2 – 0,3) vor. Eine fehlende Fixation wurde bei 15 Patienten während der ersten Lebensmonate berichtet. Für 10 dieser Patienten fand keine Verbesserung statt. Die übrigen Patienten entwickelten Lichtscheinwahrnehmung (LSP) oder Erkennen von Handbewegungen. Eine bessere Sehschärfe war nicht auf Patienten mit c.2991+1655A>G-Mutation beschränkt. Der Augenhintergrund zeigte degenerative Veränderungen in der gesamten Fläche mit paramakulär ringförmig erhöhter Fundusautofluoreszenz (FAF) und punktförmig erhöhter FAF in der Peripherie (9/30 Patienten). Die Netzhautschichtung (6/30 Patienten) war im Bereich der Photorezeptoren (OPL bis OS) stark verdünnt bei erhaltener Dicke der inneren retinalen Schichten (RNFL bis INL). Die Schichtung der zentralen Netzhaut oder der Genotyp ließen keine Rückschlüsse auf die Sehschärfe zu. Schlussfolgerungen CEP290-Mutationen gehören zu den häufigsten Ursachen erblicher Netzhautdegenerationen. Von den 30 Patienten in dieser Studie hatten nur 33% keine Lichtwahrnehmung. Von den übrigen 67%, die zumindest LSP entwickelten, erreichten 26% einen quantifizierbaren Visus zwischen logMAR 2 und 0,3. Zusammen mit einem guten Erhalt der Ganglienzellschicht und der Nervenfaserschicht erscheint eine erfolgreiche Anwendung therapeutischer Verfahren möglich.

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“…Antisense RNA is a single-strand RNA which can bind to the base-paired mRNA and result in inhibition of downstream transcription and translation 8) . Our previous results indicated that a novel ASvicR RNA associated with a role on posttranscriptional dysregulation of VicR protein production and decreased biofilm biomass of S. mutans 3) .…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Nano-graphene oxide with antisense <i>vicR</i> RNA reduced exopolysaccharide synthesis and biofilm aggregation for <i>Streptococcus mutans </i>

Liu

Zhang

et al. 2020

Dent. Mater. J.

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Streptococcus mutans (S. mutans) has been proved to crucial cariogenic pathogens. Antisense vicR RNA reduced the transcription of virulence genes and lead to a reduction in biofilm formation. In the current study, a graphene-oxide plasmid transformation system was developed using interacted GO-polyethylenimine (PEI) complexes loaded with antisense vicR-expressing plasmid (GO-PEI-ASvicR). The particle size distribution and zeta potential of the GO-PEI-based ASvicR were evaluated. Quantitative real-time PCR assays were used to investigate the expression of S. mutans virulence genes. The exopolysaccharide (EPS) production in biofilm were evaluated by confocal laser scanning microscopy and anthrone method. We showed that GO-PEI could efficiently deliver the ASvicR-expressing plasmid into S. mutans cells and support excellent transcripts of ASvicR. Furthermore, GO-PEI-ASvicR significantly reduced virulent-associated gene expressions, suppressed biofilm aggregation and inhibited EPS accumulation. Our reports demonstrated that preserving nano-graphene oxide with antisense vicR RNA will be a more effective strategy for dental caries management.

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Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect

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Healthcare recommendations for Joubert syndrome

Healthcare recommendations for Joubert syndrome

Das phänotypische Spektrum der Augenveränderungen bei CEP290-Sequenzvariationen

Nano-graphene oxide with antisense <i>vicR</i> RNA reduced exopolysaccharide synthesis and biofilm aggregation for <i>Streptococcus mutans </i>

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