Ecto-5' -Nucleotidase CD73 (NT5E), vitamin D receptor and FGF23 gene polymorphisms may play a role in the development of calcific uremic arteriolopathy in dialysis patients – Data from the German Calciphylaxis Registry

Abstract

IntroductionCalciphylaxis/calcific uremic arteriolopathy affects mainly end-stage kidney disease patients but is also associated with malignant disorders such as myeloma, melanoma and breast cancer. Genetic risk factors of calciphylaxis have never been studied before.MethodsWe investigated 10 target genes using a tagging SNP approach: the genes encoding CD73/ ecto-5'-nucleotidase (purinergic pathway), Matrix Gla protein, Fetuin A, Bone Gla protein, VKORC1 (all related to intrinsic calcification inhibition), calcium-sensing receptor, FGF23, Klotho, vitamin D receptor, stanniocalcin 1 (all related to CKD-MBD). 144 dialysis patients from the German calciphylaxis registry were compared with 370 dialysis patients without history of CUA. Genotyping was performed using iPLEX Gold MassARRAY(Sequenom, San Diego, USA), KASP genotyping chemistry (LGC, Teddington, Middlesex, UK) or sequencing. Statistical analysis comprised logistic regression analysis with adjustment for age and sex.Results165 SNPs were finally analyzed and 6 SNPs were associated with higher probability for calciphylaxis (OR>1) in our cohort. Nine SNPs of three genes (CD73, FGF23 and Vitamin D receptor) reached nominal significance (p< 0.05), but did not reach statistical significance after correction for multiple testing. Of the CD73 gene, rs4431401 (OR = 1.71, 95%CI 1.08–2.17, p = 0.023) and rs9444348 (OR = 1.48, 95% CI 1.11–1.97, p = 0.008) were associated with a higher probability for CUA. Of the FGF23 and VDR genes, rs7310492, rs11063118, rs13312747 and rs17882106 were associated with a higher probability for CUA.ConclusionPolymorphisms in the genes encoding CD73, vitamin D receptor and FGF23 may play a role in calciphylaxis development. Although our study is the largest genetic study on calciphylaxis, it is limited by the low sample sizes. It therefore requires replication in other cohorts if available.

Calcifilaxis

“…Su desarrollo se relaciona con enfermedades autoinmunes como el síndrome de Chron, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis y síndrome antifosfolípido; oncológicas como melanoma, colangiocarcinoma y leucemia mieloide crónica; alteraciones laboratoriales en la velocidad de sedimentación globular, como hiperparatiroidismo, deficiencia de la proteína S y C de la coagulación e hipoalbuminemia; tratamiento médico como transfusiones sanguíneas múltiples, quimioterapia, y finalmente, complicaciones de otros padecimientos como hipotensión recurrente, hueso adinámico y pérdida de peso acelerada. 2,3,7,9,10,17,18 Nigwekar y colaboradores 14 realizaron un análisis de regresión logística, donde por un lado, mencionan como factores de riesgo a la diabetes, la obesidad, la hipercalcemia, la hiperfosforemia, el hiperparatiroidismo y la alteración en los factores dependientes de la vitamina K por ingesta de warfarina, el síndrome de malabsorción en íleon, un consumo menor de 100 microgramos/día de vitamina K y el uso de antibióticos. Por el otro, reportaron como factores protectores a la hemoglobina dentro de parámetros normales para la edad y el sexo, así como los estimulantes de eritropoyesis.…”

“…2 La segunda se desarrolla con la deficiencia autosómica recesiva del cúmulo de diferenciación CD73, una molécula reguladora de la proliferación en el cáncer y en la angiogénesis tumoral que produce calcificación. 3 Otros genes relacionados son el receptor de vitamina D y el factor de crecimiento fibroblástico 23. 3 También, según Wilmer y Magro, 22 la patogenia de la calcifilaxis se puede dividir en dos etapas.…”

“…Este síndrome suele manifestarse con hiperplasia de la capa íntima, la cual produce oclusión del vaso y necrosis isquémica. [1][2][3] Selye www.medigraphic.org.mx renal terminal, definida como la función renal con tasa de filtración glomerular de 15 mL/min por 1.73 m 2 . También ha sido descrita en pacientes con función renal adecuada (FRN) definida como la tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de 60 mL/min por 1.73 m 2 en pacientes con enfermedades reumatológicas, hematológicas y oncológicas sin tratamiento renal sustitutivo.…”

“…También ha sido descrita en pacientes con función renal adecuada (FRN) definida como la tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de 60 mL/min por 1.73 m 2 en pacientes con enfermedades reumatológicas, hematológicas y oncológicas sin tratamiento renal sustitutivo. 3,8,9 El pronóstico es reservado en cuanto a su morbilidad y mortalidad, debido a que la sobrevida es menor de 40% a un año posterior a su diagnóstico. En general, la sepsis de foco en partes blandas es la causa de muerte más común.…”

“…En general, la sepsis de foco en partes blandas es la causa de muerte más común. 2,3,6,7 Hayashi realizó un estudio basado en encuestas de la Sociedad de Diálisis y Trasplante en Japón para valorar el conocimiento de la calcifilaxis, el cual reportó que hasta 60% de los nefrólogos no están familiarizados con la enfermedad, y sólo 6.4% de éstos señaló conocerla. El diagnóstico debe ser preciso debido a que en la evolución natural de la enfermedad existe calcificación de arterias de mayor diámetro y de válvulas cardiacas, presentando un pronóstico menos favorable.…”