E-Pharmacophore Mapping Combined with Virtual Screening and Molecular Docking to Identify Potent and Selective Inhibitors of P90 Ribosomal S6 Kinase (RSK)

Abstract

TURKEYThe p90 ribosomal S6 kinases (RSK) are a family of serine/threonine protein kinases and are shown to be involved in cancer cell proliferation. The lack of highly selective inhibitors and also the lack of structural information regarding the mechanism of those inhibitors restricts the progress in this field. It has also been reported that without a proper crystal structure of RSK, the protein-inhibitor interactions in silico studies had been erroneously concluded. The first e-pharmacophore model for RSK2 has been generated in this study using recently resolved high resolution crystal structure of RSK2 in complex with LJH685 that is amongst the most potent and selective RSK inhibitors to date. 12 compounds have been suggested as promising potent and selective RSK inhibitors after the combination of virtual screening of a large database (ca. 7 million compounds with more than 144 million conformations), followed by a series of molecular docking work flow and visual inspection of all hits for critical binding modes. Amongst those hits, 5777208 and 5919607 have been found to have remarkable docking score and binding interactions. Key words:RSK, E-pharmacophore, Cancer, Virtual screening, Docking. E-Farmakofor Haritalanması, Sanal Tarama ve Moleküler Kenetlenmenin Birleştirilmesi ile Etkili ve Seçici P90 Ribosomal S6 Kinaz (RSK) İnhibitörlerinin Belirlenmesip90 Ribozomal kinazlar serin/treonin protein kinaz ailesindendir ve kanser hücrelerinin çoğalmasında rol aldıkları saptanmıştır. Yüksek seçiciliğe sahip inhibiötlerin ve aynı zamanda bu inhibitörlerin mekanizmalarına ait yapısal bilgilerin eksikliği, bu alanda ilerlemeyi kısıtlamaktadır. Uygun bir RSK kristal yapısı olmadan yapılan in siliko protein-inhibitör çalışmalarında da yanlış sonuçlara varıldığı söylenmiştir. Bu çalışmada, yeni çözümlenen, en etkili ve seçici RSK inhibitörlerinden LJH685 ile kompleks halinde olan, yüksek çözünürlükteki RSK2 kristal yapısı kullanılarak, RSK2'ye ait ilk efarmakofor modeli oluşturulmuştur. Büyük veri tabanlarının (144 milyondan fazla konformasyona sahip yaklaşık 7 milyon bileşik) sanal taraması, ardından bir dizi moleküler kenetleme çalışması ve kritik bağlanma modlarının görsel olarak incelenmesi çalışmalarının birleştirilmesi ile 12 bileşik umut vaat eden etkili ve seçici inhibitörler olarak önerilmiştir. Bu bileşikler arasından 5777208 ve 5919607'nin kayda değer kenetlenme skorlarının ve bağlanma etkileşimlerinin olduğu bulunmuştur.

IN SILICO STUDY OF Hibiscus Sabdariffa Linn. ACTIVE COMPOUNDS IN GLP-1R: POTENTIAL AS ANTIDIABETIC DRUG

“…The main objective of molecular docking is to identify energetically favorable binding modes of ligands into the target receptor's binding site. (Ece, 2018) Validity is determined by redocking the native ligand to a prepared target protein. The method is said to be valid if the Root Mean Square Deviation (RMSD) value obtained is ≤ 2Å.…”

Exploring Novel ALK Inhibitors Using Energy Based Pharmacophore Mapping and High Throughput Virtual Screening

“…Recently it was used for the discovery of nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitors 17 and for inhibitor designing for c-Jun-NH2 terminal kinase (JNK). 18 Also, it was employed for identifying potent and selective inhibitors for P90 Ribosomal S6 Kinase (RSK) 19 as well as for the identification of novel inhibitors for Estrogen Receptors 1 (ESR1). 20 Therefore, in this paper, we are focusing on the e-pharmacophore modelling for the drug discovery of potential ALK inhibitors.…”