Dysplasies osseuses héréditaires et voies de signalisation associées aux récepteurs FGFR3 et PTHR1

Abstract

Les manifestations cliniques des maladies osseuses héréditaires (ostéochondrodysplasies et dysostoses) sont multiples et peuvent conduire à des phénotypes de sévérité extrêmement variable. La classification internationale des maladies osseuses constitutionnelles recense plus de 200 entités nosologiques distinctes [1]. La similitude des anomalies squelettiques a permis de définir des familles de chondrodysplasies dont la validité clinique a été confirmée par l'analyse moléculaire et renforcée dans de nombreux cas par la création de modèles murins. Les études moléculaires ont également montré qu'une même entité clinique peut résulter de mutations dans plusieurs gènes (exemple : dysplasie polyépiphysaire) (Tableau I) [2]. Enfin, certaines de ces pathologies sont associées à des anomalies du métabolisme des ions calcium et phosphate essentiels au développement et au maintien de la structure du cartilage et de l'os. La multiplicité des gènes et la complexité des systèmes de régulation mis en jeu dans les dysplasies osseuses sont telles qu'il serait illusoire de prétendre en faire une synthèse exhaustive dans un seul article. Nous avons donc choisi de présenter les mécanismes généraux régulant le développement du squelette, de décrire les étapes et les principaux facteurs contrôlant le développement des membres et de nous focaliser sur les chondrodysplasies associées à des anomalies des voies de signalisation régies par le FGFR3 (fibroblast growth factor receptor-3) et le PTHR1 (récepteur de l'hormone parathyroïdienne, PTH et de son peptide apparenté, PTHrP, encore appelé récepteur PTH/ PTHrP). Ces deux voies jouent un rôle majeur dans l'ossification enchondrale [3]. De plus, certaines des pathologies dues à des mutations de PTHR1 fournissent un exemple de dysplasies liées à des troubles du métabolisme phosphocalcique. > La croissance des os longs se fait selon un processus complexe impliquant la migration et la condensation de cellules mésenchymateuses en cellules chondrogéniques qui se différencient en chondrocytes produisant la matrice cartilagineuse pour former la plaque de croissance. De nombreux facteurs protéiques sont impliqués dans la régulation de ces phénomènes parmi lesquels des facteurs transcriptionnels, des facteurs de signalisation et des protéines de la matrice extracellulaire dont le rôle a été révélé grâce aux études de génétique moléculaire sur des dysplasies osseuses humaines et à la création de modèles animaux reproduisant certaines de ces maladies. Cet article se focalise sur deux récep-teurs, FGFR3 et PTHR1, dont l'importance dans la croissance des os longs est illustrée par le groupe de dysplasies osseuses qui leurs sont associées. Des résultats récents indiquent que prolifération et différenciation chondrocytaires sont étroi-tement liées et que la croissance harmonieuse des os longs repose sur un équilibre strict entre différentes voies de signalisation dont celles contrôlées par ces facteurs. < MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 954-61 Article disponible sur le site