Dyskeratosis congenita in all its forms

Dokal, Inderjeet

doi:10.1046/j.1365-2141.2000.02109.x

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“…The rate of cellular proliferation and growth is proportional to the rate of protein synthesis, which is tightly regulated by the assembly of ribosomes in nucleoli. Thus, alterations of ribosome biogenesis lead to multiple diseases, such as dyskeratosis congenital syndrome (due to DKC1 mutations), Diamond-Blackfan anemia (caused by RPS19 or RPS24 mutations), and also increase cancer susceptibilities (31)(32)(33).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

A Novel 19q13 Nucleolar Zinc Finger Protein Suppresses Tumor Cell Growth through Inhibiting Ribosome Biogenesis and Inducing Apoptosis but Is Frequently Silenced in Multiple Carcinomas

Cheng

Liang

Geng

et al. 2012

Molecular Cancer Research

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Epigenetic disruption of tumor suppressor genes is frequently involved in tumorigenesis. We identified a novel 19q13 KRAB domain-containing zinc finger protein, ZNF545/ZFP82, broadly expressed in normal tissues but downregulated in multiple tumor cell lines. The ZNF545 promoter contains a CpG island, which is frequently methylated in cell lines. The transcriptional silencing of ZNF545 could be reversed by pharmacologic or genetic demethylation, indicating direct epigenetic silencing. ZNF545 was also frequently methylated in multiple primary tumors of nasopharyngeal, esophageal, lung, gastric, colon, and breast, but rarely in normal epithelial tissues and paired normal tissues. ZNF545 is located in the nucleus and mainly sequestered in nucleoli, functioning as a repressor. ZNF545 is able to repress NF-kB and AP-1 signaling pathways, whereas ectopic expression of ZNF545 in silenced tumor cells significantly inhibited their growth and induced apoptosis. Functional studies showed that ZNF545 was involved in ribosome biogenesis through inhibiting the activity of rDNA promoter and decreasing cellular protein translation efficiency. Thus, we identified ZNF545 as a novel tumor suppressor inducing tumor cell apoptosis, repressing ribosome biogenesis and target gene transcription. The tumor-specific methylation of ZNF545 could be an epigenetic biomarker for cancer diagnosis. Mol Cancer Res; 10(7); 925-36. Ó2012 AACR.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

A Novel 19q13 Nucleolar Zinc Finger Protein Suppresses Tumor Cell Growth through Inhibiting Ribosome Biogenesis and Inducing Apoptosis but Is Frequently Silenced in Multiple Carcinomas

Cheng

Liang

Geng

et al. 2012

Molecular Cancer Research

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“…These features typically precede a progression to pancytopenia and ultimately bone marrow failure, the primary cause of mortality. The pattern of inheritance, age of onset and severity of the symptoms varies widely (reviewed by Dokal, 2000). The vast majority of cases are X-linked (MIM 305000), although a small number of autosomal dominant (AD; MIM 127550) and putative autosomal recessive (AR; MIM 224230) forms of the disease have also been described (OMIM, 2001).…”

Section: Dyskeratosis Congenitamentioning

confidence: 99%

Telomerase in the human organism

2002

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The intent of this review is to describe what is known and unknown about telomerase in somatic cells of the human organism. First, we consider the telomerase enzyme. Human telomerase ribonucleoproteins undergo at least three stages of cellular biogenesis: accumulation, catalytic activation and recruitment to the telomere. Next, we describe the patterns of telomerase regulation in the human soma. Telomerase activation in some cell types appears to o set proliferation-dependent telomere shortening, delaying but not defeating the inherent mitotic clock. Finally, we elaborate the connection between telomerase misregulation and human disease, in the contexts of inappropriate telomerase activation and telomerase de®ciency. We discuss how our current perspectives on telomerase function could be applied to improving human health.

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“…Depuis leur première description en 1910 par F. Zinsser 1 , le diagnostic de DC a longtemps reposé sur la triade pathognomonique : pigmentation anormale de la peau, dystrophie unguéale et leucoplasie orale. Par la suite, la sémiologie de la maladie s'est grandement étoffée par la description d'atteintes organiques diverses : aplasie médullaire, fibrose pulmonaire, cirrhose hépatique, entéropathie avec malabsorption, sténose oesophagienne, atrophie cérébelleuse [7,8]. Les signes cliniques des formes classiques de DC se manifestent le plus souvent dans l'enfance.…”

Section: Les Télomères : Des Structures Ribonucléoprotéiques Complexeunclassified

“…Cependant, il existe des variations considérables dans l'âge d'apparition et la gravité de la maladie d'un patient à l'autre, parfois au sein d'une même famille. Les principales causes de mortalité chez les patients atteints de DC sont l'insuffisance médullaire, le déficit immunitaire (60 à 70 %), les complications pulmonaires (10 à 15 %) et les tumeurs malignes (10 %) [7,8]. Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (syndrome HH) est une forme rare et sévère de DC, associant au moins quatre des six caractéristiques suivantes : une microcéphalie, une hypoplasie cérébelleuse, un retard de croissance à début anténatal, un retard de dévelop-pement, un déficit immunitaire et une aplasie médul-laire [9].…”

Section: Les Télomères : Des Structures Ribonucléoprotéiques Complexeunclassified

Nouvelles formes de dyskératoses congénitales

et al. 2012

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> Les télomères sont des structures nucléopro-téiques finement régulées qui constituent les extrémités des chromosomes linéaires. Chez l'homme, les défauts de maintenance télomé-rique sont responsables de la dyskératose congé-nitale (DC), une maladie génétique rare caracté-risée par une aplasie médullaire, un vieillissement prématuré et une prédisposition aux cancers. Des données récentes qui proviennent d'une étude de patients atteints du syndrome de HoyeraalHreidarsson (syndrome HH), variant sévère de DC, ont mis en évidence la grande hétérogénéité moléculaire de cette maladie, dont certaines formes sont liées à des défauts de facteurs impliqués, non pas dans la régulation de la taille des télomères, mais dans leur protection et leur réplication. < de TERT est finement régulée et principalement limitée aux cellules germinales, aux cellules souches hématopoïétiques ainsi qu'à certaines cellules activées (comme les lymphocytes) [2]. La plupart des cellules somatiques, comme les fibroblastes, n'expriment pas ou peu la molécule TERT et, par conséquent, ont une capacité proliférative limitée [3]. La télomérase agit sous forme d'un complexe moléculaire composé de nombreux autres facteurs dont la dyskérine, la matrice d'ARN TERC (telomerase RNA component) et les cofacteurs NOP10 (nucleolar protein 10), NHP2 (non-histone chromosome protein 2), TCAB1 (telomerase Cajal body protein 1) et GAR1. Le rôle du raccourcissement télomérique dans l'induction de la sénescence et la limitation de la prolifération cellulaire a été clairement démontré. En effet, l'immortalisation de fibroblastes primaires peut être induite par l'expression ectopique de TERT, le composant transcriptase inverse de la télomérase, permettant le maintien d'une taille stable des télomères au cours des divisions successives [4] Les télomères : des structures ribonucléoprotéiques complexes finement réguléesLes télomères constituent les extrémités des chromosomes linéaires et sont composés, chez les vertébrés, de répétitions de séquences hexamériques TTAGGG. Ils forment une structure unique qui interagit avec des facteurs dont le rôle est de protéger l'extrémité chromosomique de la dégradation et/ou de la fusion. Au cours des divisions cellulaires, les ADN polymérases conventionnelles sont incapables de répliquer totalement la fin des chromosomes, ce qui conduit à une perte progressive des séquences télomériques. Si les télomères atteignent une taille trop courte, les cellules stoppent leur prolifération et entrent dans un état de sénescence réplicative et/ou en apoptose [1]. Ce processus d'arrêt réplicatif, qui dépend de la protéine proapoptotique p53, prévient l'instabilité chromosomique et les proliférations cellulaires incontrôlées. Pour contrer le raccourcissement des télomères, la télo-mérase TERT (telomerase reverse transcriptase), une transcriptase inverse, ajoute des répétitions TTAGGG au cours de chaque division cellulaire. L'expression

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Dyskeratosis congenita in all its forms

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A Novel 19q13 Nucleolar Zinc Finger Protein Suppresses Tumor Cell Growth through Inhibiting Ribosome Biogenesis and Inducing Apoptosis but Is Frequently Silenced in Multiple Carcinomas

A Novel 19q13 Nucleolar Zinc Finger Protein Suppresses Tumor Cell Growth through Inhibiting Ribosome Biogenesis and Inducing Apoptosis but Is Frequently Silenced in Multiple Carcinomas

Telomerase in the human organism

Nouvelles formes de dyskératoses congénitales

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