Dysfunctional and Proinflammatory Regulatory T-Lymphocytes Are Essential for Adverse Cardiac Remodeling in Ischemic Cardiomyopathy

Abstract

Background. Heart failure (HF) is a state of inappropriately sustained inflammation, suggesting the loss of normal immunosuppressive mechanisms. Regulatory T-lymphocytes (Tregs) are considered key suppressors of immune responses; however, their role in HF is unknown. We hypothesized that Tregs are dysfunctional in ischemic cardiomyopathy and HF, and promote immune activation and left ventricular (LV) remodeling. Methods. Adult male wild-type (WT) C57BL/6 mice, Foxp3-diptheria toxin receptor(DTR) transgenic mice, and tumor necrosis factor(TNF)α receptor-1(TNFR1)−/− mice underwent non-reperfused myocardial infarction (MI) to induce HF, or sham operation. LV remodeling was assessed by echocardiography, and histological and molecular phenotyping. Alterations in Treg profile and function were examined by flow cytometry, immunostaining, and in vitro cell assays. Results. As compared with WT sham mice, CD4+Foxp3+ Tregs in WT HF mice robustly expanded in the heart, circulation, spleen, and lymph nodes in a phasic manner after MI, beyond the early phase of wound healing, and exhibited pro-inflammatory Th1-type features with interferon-γ, TNFα, and TNFR1 expression, loss of immunomodulatory capacity, heightened proliferation, and potentiated anti-angiogenic and pro-fibrotic properties. Selective Treg ablation in Foxp3-DTR mice with ischemic cardiomyopathy reversed LV remodeling and dysfunction, alleviating hypertrophy and fibrosis, while suppressing circulating CD4+ T-cells and systemic inflammation, and enhancing tissue neovascularization. Importantly, Tregs reconstituted after ablation exhibited restoration of immunosuppressive capacity and normalized TNFR1 expression. Treg dysfunction was also tightly coupled to Treg-endothelial cell contact- and TNFR1-dependent inhibition of angiogenesis, and the mobilization and tissue infiltration of CD34+Flk1+ circulating angiogenic cells in a CCL5/CCR5-dependent manner. Anti-CD25-mediated Treg depletion in WT mice imparted similar benefits on LV remodeling, CACs, and tissue neovascularization. Conclusions. Pro-inflammatory and anti-angiogenic Tregs play an essential pathogenetic role in chronic ischemic HF to promote immune activation and pathological LV remodeling. The restoration of normal Treg function may be a viable approach to therapeutic immunomodulation in this disease.

CXCR3 regulates CD4+ T cell cardiotropism in pressure overload–induced cardiac dysfunction

“…More recent studies have demonstrated that Th1 cells are not significantly enhanced in the heart in chronic ischemic HF, in contrast to Th17 cells, Th2 cells, and dysfunctional Tregs, which dominate chronic ischemic cardiomyopathy; this supports that the CXCR3-Th1 recruitment axis does not play a role in chronic ischemic HF. (22,38). In contrast, we and others have demonstrated that T cells are pathogenic and induce adverse cardiac remodeling in response to cardiac pressure overload (4, 5, 21).…”

Effect of immunomodulation on cardiac remodelling and outcomes in heart failure: a quantitative synthesis of the literature

“…A persistent inflammatory response to injury (ischaemic, infectious, pressure, or volume overload), or a failure to resolve inflammation following acute injury, can lead to chronic expression of pro‐inflammatory cytokines that have been suggested to contribute to HF progression . Moreover, the failing heart exhibits expanded populations and activation of both innate and adaptive immune cells that are essential contributors to progressive LV remodelling . Pro‐inflammatory cytokines such as TNF‐α, IL‐1β, and IL‐6 are associated with increasing severity of HF and contribute to progressive LV remodelling and systolic dysfunction …”

“…Heart failure (HF) is a pro‐inflammatory state . Several pathways including pro‐inflammatory cytokines and innate and adaptive immune cellular responses have been implicated in HF . It is also evident that dysregulated inflammation and immune activation contribute importantly to progressive left ventricular (LV) remodelling and dysfunction .…”

Експресія Гену Nfatc1 У Дітей З Двостулковим Аортальним Клапаном Серця Залежно Від Наявності Клапанного Фіброзу

“…Водночас гени сімейства NFATC беруть участь у регуляції IL-2 залежної імунної відповіді [9]. Останніми дослідженнями також встановлено, що певні субпопуляції Т-клітин мають захисну функцію щодо розвитку фібротичних процесів у міокарді, а в експериментальних моделях доведена відновлювальна роль цих клітин при експериментальному міокардіальному фіброзі [10]. Експресія імунокомпетентних клітин встановлена також при патоморофологічних перетвореннях, пов'язаних із розвитком неопластичних процесів ендометрія [11].…”

“…При цьому фіброз стулок у дітей з ДАК, на відміну від групи порівняння, з перебігом цієї вади без фібротичних змін на клапані, супроводжувався зменшенням залежності діаметра кореня аорти від величини експресії NFATC1 та появою більш потужних його зв'язків з МШП та ЗСЛШ, появою позитивних взаємозв'язків між експресією NFATC1 та рівнем сироваткового кальцію, а також між CD25 + та CD95 + субпопуляціями лімфоцитів. Встановлені факти щодо змін субпопуляційного складу лімфоцитів, кальцієвого обміну та високої експресії NFATC1 у дітей з ДАК при розвитку клапанного фіброзу, з одного боку, підтверджують описану в літературі протективну роль клітин імунної відповіді при патологічних змінах міокарда [10], а з іншого, свідчать про особливу роль цього гену у процесах транскрипційної регуляції морфогенетичної перебудови, що відбувається при розвитку фіброзу стулок. У зв'язку з цим, підвищена активність NFATC1 може бути розцінена як компенсаторна у відповідь на збільшення діаметра аорти, що супроводжує клапанний фіброз при ДАК з розвитком подальших ефектів гіперрегуляції у вигляді підвищення ітерлейкін-2-залежної фракції лімфоцитів та зниження активності апоптозу за рахунок відносного зменшення вмісту CD95 + їх субпопуляції.…”