Does Disease-Irrelevant Intrathecal Synthesis in Multiple Sclerosis Make Sense in the Light of Tertiary Lymphoid Organs?

Abstract

Although partly disease-irrelevant, intrathecal immunoglobulins (Ig) synthesis is a typical feature of multiple sclerosis (MS) and is driven by the tertiary lymphoid organs (TLO). A long-known hallmark of this non-specific intrathecal synthesis is the MRZ pattern, an intrathecal synthesis of Ig against measles, rubella, and zoster viruses. This non-specific intrathecal synthesis could also be directed against a wide range of pathogens. However, it is highly problematic since brain TLO should not be able to drive the clonal expansion of lymphocytes against alien antigens that are thought to be absent in MS brain. We propose to explain the paradox of non-specific intrathecal synthesis by discussing the natural properties of TLO. In fact, besides local antigen-driven clonal expansion, circulating plasmablasts and plasma cells (PC) are non-specifically recruited from blood and gain access to survival niches in the inflammatory CNS. This mechanism, which has been described in other inflammatory disorders, takes place in the TLO. As a consequence, PCs recruited in brain mirror the individual’s history of immunization and intrathecal synthesis of IgG in MS may target a broad range of common infectious agents, a hypothesis in line with epidemiological data. Moreover, the immunization schedule and its timing may interfere with PC recruitment. If this hypothesis is correct, the reaction against EBV appears paradoxical: although early infection of MS patients is systematic, intrathecal synthesis is far lower than expected, suggesting a crucial interaction between MS onset and timing of EBV infection. A growing body of evidence suggests that the non-specific intrathecal synthesis observed in MS is also common in many chronic CNS inflammatory disorders. Assuming that cortical TLO in MS are associated with typical sub-pial lesions, we have coined the concept of “TLO-pathy” to describe these lesions and take examples of them from non-MS disorders. Lastly, we propose that intrathecal synthesis could be considered a strong hallmark of CNS TLO and might be used to monitor future TLO-targeted therapies.

Periventricular white matter lesion and incomplete MRZ reaction in a male patient with anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis presenting with dysphoric mania

“…In contrast, CSF analysis showed increased CSF/serum antibody indices for rubella and for VZV. This polyspecific antiviral intrathecal immune response, also called MRZ reaction (incomplete in our case), has been judged to be strongly indicative of (autoimmune) inflammation and for the presence of tertiary lymphoid organs within the CNS compartment 9. The MRZ reaction may represent one of the most specific laboratory findings in MS,6 a much more common demyelinating disease compared with NMO or ADEM.…”

Досвід Визначення Інтратекального Синтезу Антитіл У Пацієнтів З Ураженнями Центральної Нервової Системи

“…Натепер зібрано багато доказів, які вказують на ключову роль ТЛУ в формуванні та підтримці інтрате-кального синтезу антитіл (ІТСА). Слід зазначити, що ТЛУ в окремих випадках можуть досягати значного розміру (діаметром до 1,1 мм), що дозволяє їх візуалізувати, однак у більшості випадків їх структура складається приблизно з 50-100 клітин, що ускладнює їх виявлення [2][3][4].…”

“…У такому випадку стимуляція диференці-ювання В-лімфоцитів пам'яті в плазмобласти відбува-ється за відсутності антигенів, за рахунок так званої неспецифічної активації. При цьому, імунна відповідь може відображати індивідуальну історію попередніх інфекцій та імунізацій і залежить від регіональної по-ширеності тих чи інших інфекцій [2]. Наші дослідження дозволили встановити «MRZ-реакцію» як лабораторне підтвердження автоімунного ураження ЦНС у двох па-цієнтів.…”

“…У літературі є відо-мості про те, що Ab-EBV часто виявляються в СК та СМР пацієнтів з РС [16]. На думку авторів, вірус Епштейна-Барр виступає в якості тригерного сигналу, потрапляю-чи в ЦНС і персистуючи в клітинах глії задовго до ви-никнення інтратекального запалення і формування ТЛУ [2]. Інші автори вважають, що активація наївних В-клітин, що проникають в ЦНС, спричинена переважно первин-ною гострою EBV-інфекцією [16].…”

MS and infections-Abandoned and surviving hypotheses

“…36 As for risk factors in other complex disorders, proof of causality is extremely difficult to obtain, and a more decisive test may require implementation of large-scale prophylaxis, which is contentious. However, vaccination against the EBV glycoprotein 350 was successful in reducing the prevalence of infectious mononucleosis.…”