Diversity‐oriented synthesis

Spandl, Richard J.; Díaz‐Gavilán, Mónica; O’Connell, Kieron M. G.; Thomas, Gemma L.; Spring, David R.

doi:10.1002/tcr.20144

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“…5 No algoritmo de análise sintética direta, a complexidade dos membros de uma coleção de compostos deve ser aumentada na realização das etapas da síntese proposta, e a diversificação estrutural pode ser promovida pela variação de quatro elementos básicos, os blocos de síntese (a), os grupos funcionais (b), a estereoquímica (c) e os esqueletos moleculares (d) e (e) (Figura 5). 24,[26][27][28] Vieira e colaboradores realizaram a diversificação estrutural de uma coleção de cumarinas, empregando a variação de blocos sintéticos na reação de Suzuki, onde uma cumarina iodo substituída (9) foi submetida a reação com diversos ácidos fenilborônicos. As reações foram realizadas em condições de química verde, usando irradiação de micro-ondas (MO) e polietilinoglicol como solvente, e as cumarinas aril-substituídas (10) tiveram sua atividade avaliada na enzima acetilcolinesterase imobilizada, apresentando atividade inibitória (Esquema 2).…”

Section: Síntese Orientada Pela Diversidade Estruturalunclassified

“…Os dois modos de geração de diversidade eventualmente podem estar presentes no mesmo planejamento sintético e diversidade adicional pode ser introduzida usando variados grupos funcionais, blocos sintéticos e estereoquímica. 24,27,28 A estratégia de ramificação dos caminhos sintéticos permite a obtenção de diversidade de esqueletos moleculares por dois métodos principais: 1. O uso de estruturas densamente funcionalizadas, onde as diferentes funções na mesmo substrato podem ser transformadas usando reagentes diferentes.…”

Section: Esquema 5 Estratégia Para a Geração Dos Compostos Macrocíclunclassified

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Synthetic Strategies in Drug Discovery: Employng Diversity-Oriented Synthesis

Sangi¹

2016

Química Nova

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publicado na web em 25/05/2016 SYNTHETIC STRATEGIES IN DRUG DISCOVERY: EMPLOYNG DIVERSITY-ORIENTED SYNTHESIS. Drug discovery often involves screening synthetic small molecules for their ability to bind to a macromolecular target. Target-Oriented Synthesis of a specific compound or a focused library can be planned combining retrosynthetic analysis and rational drug design. Biologically active molecules also can be identified through the unfocused screening of compound libraries. Diversity-Oriented Synthesis (DOS) emerges as an excellent strategy that leads to a library of structurally complex and diverse small molecules, covering a larger chemical space and increasing the probability of identifying modulators.Keywords: target oriented synthesis; diversity oriented synthesis; drug discovery. INTRODUÇÃOAntes do desenvolvimento da síntese orgânica, a obtenção de substâncias orgânicas para os seus diversos fins, inclusive terapêuti-cos, era feita por processos de fermentação ou isolamento de fontes naturais. Devido a sua ampla diversidade estrutural e funcional, muitos compostos de origem natural são usados no tratamento de diversos males e desordens biológicas.Por anos, a maioria dos fármacos disponíveis no mercado eram produtos naturais ou mesmo análogos inspirados neles, alguns obtidos por modificação estrutural outros por síntese total, quando a fonte natural não supria a demanda. 1,2Os produtos naturais bioativos geralmente são isolados em baixas quantidades, e muitas vezes apresentam alta complexidade estrutural, contendo vários centros estereogênicos. A complexidade destes compostos dificulta muito a sua obtenção através de métodos sintéticos rápidos e a baixa disponibilidade inviabiliza o seu emprego em High-Throughput Screening (HTS).Portanto, a busca por lucros mais rápidos por parte das indústrias farmacêuticas aliada ao grande desenvolvimento dos métodos de síntese orgânica fez com que os produtos naturais deixassem de ser a maior fonte de novos fármacos, sendo substituídos por compostos sintéticos. 1A identificação das funções biológicas, o isolamento e determinação estrutural de muitas macromoléculas e de seus ligantes naturais têm permitido o planejamento racional de moduladores destes novos alvos macromoleculares. Desta forma, a síntese de coleções focadas empregando a química combinatória emergiu como uma das principais ferramentas na busca por novos fármacos.Nas últimas décadas a área de síntese orgânica passou por uma grande evolução 3 . O número e a complexidade dos novos compostos sintetizados aumentaram drasticamente, e dentre estes novos compostos pode-se incluir um grande número de fármacos e candidatos, além de muitos reagentes usados para explorar processos biológicos de várias formas.Atualmente, a síntese de compostos orgânicos constitui uma importante parte no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. Na busca por um fármaco que tenha como alvo uma macromolécula biológica, anteriormente selecionada, é comum fazer uso da estratégia de síntese orientada pelo alvo, seja com ...

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Section: Síntese Orientada Pela Diversidade Estruturalunclassified

Section: Esquema 5 Estratégia Para a Geração Dos Compostos Macrocíclunclassified

Synthetic Strategies in Drug Discovery: Employng Diversity-Oriented Synthesis

Sangi¹

2016

Química Nova

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“…1) The first approach is termed folding pathway [42,43] and uses a common set of reaction conditions to transform a range of substrates into products with distinct and diverse molecular skeletons (Figure 27.1a). The substrates are encoded to "fold" into the alternative scaffolds through strategically embodied functionalities, known as -elements.…”

Section: Scaffold Diversity Synthesismentioning

confidence: 99%

“…This strategy is more challenging because substrates that can be flexibly transformed into distinct molecular scaffolds need careful synthetic design and planning. Moreover, the synthesis of the molecules should remain more or less combinatorial [43,45,46]. A branching pathway based on the chemistry of Michael adducts (7) was developed by Porco (Scheme 27.2) [47].…”

Section: Scaffold Diversity Synthesismentioning

confidence: 99%

Scaffold Diversity Synthesis with Branching Cascades Strategy

Kumar

2014

Concepts and Case Studies in Chemical Biology

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“…In order to achieve the highest levels of structural diversity: (i) the building blocks, (ii) the stereochemistry, (iii) the functional groups and, most importantly, and (iv) the molecular framework must be varied [5]. A wide variety of libraries has been made based on this approach [39,44,53]. Recently, a new concept of DOS, so-called biology-oriented synthesis (BIOS) has developed [27].…”

Section: Diversity-oriented Synthesismentioning

confidence: 99%

Scaffold Flatness: Reversing the Trend

Tajabadi

Campitelli

Quinn

2013

Springer Science Reviews

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Fraction sp 3 (Fsp 3 ) values were used to compare the flatness of known scaffolds (used as privileged structures, drug scaffolds, and in scaffold-hopping approaches) and natural product (NP) scaffolds. The vast majority of the known synthetic scaffolds are planar with Fsp 3 values\0.45 while the NP scaffold set is composed of mainly non-flat scaffolds. The identification of new or novel scaffolds to provide libraries of small diverse bioactive compounds is of the utmost importance to chemical biology and medicinal chemistry research. Non-flat scaffolds embedded in NPs may explore neglected areas of chemical space. We performed a scaffold abstraction from the dictionary of natural products (DNP), which resulted in 15,822 scaffolds. From this scaffold set, the vast majority (70 %), are non-flat scaffolds with Fsp 3 value[0.45. These non-flat scaffolds may cover 83 % of ring systems that are absent from screening set.

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Diversity‐oriented synthesis

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Synthetic Strategies in Drug Discovery: Employng Diversity-Oriented Synthesis

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Scaffold Diversity Synthesis with Branching Cascades Strategy

Scaffold Flatness: Reversing the Trend

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