Divergent Synthesis of 2,6-Disubstituted Piperidine Alkaloid, (+)-Spectaline by Palladium-Catalyzed Cyclization

Abstract

Convergent synthesis of 2,6-disubstituted piperidine alkaloid, (+)-spectaline is described. Using substrate-controlled diastereo-selective Pd(II)-catalyzed cyclization, both cis-2,6and trans-2,6-disubstituted piperidine backbones were constructed from adequately protected precursors with high selectivity. Synthesis of (+)-spectaline containing cis-2,6-disubstituents was accomplished by 10 step reactions with a 31% total yield.

Synthesis and Anticholinesterase Evaluation of Cassine, Spectaline and Analogues

“…From hydroxypiperidine 8a, a cross-metathesis reaction catalyzed by Hoveyda-Grubbs II catalyst with different unsaturated methyl ketones [40] provided compounds 9a-e. Under mild N-deprotection conditions, compounds 9a-e yielded nor-cassine and nor-spectaline analogues 10a-c with 7, 12 and 14 carbons in the alkyl side chain, respectively.…”

Convergent Synthesis of <i>trans</i>-2,6-Disubstituted Piperidine Alkaloid, (−)-<i>iso</i>-6-Spectaline by Palladium-Catalyzed Cyclization

“…A recent synthesis of (+)-spectaline from a chiral aziridine was achieved based on a linear synthetic scheme. 11) In the syntheses of piperidine alkaloids isolated from Calvia ladybird beetles, 12) Pd(II)/Cu(II)-catalyzed aminocyclization-methoxycarbonylation was used to construct the trans-2,6-disubstituted piperidin-3-ol scaffold. However, the product was a mixture of trans-and cis-2,6-disubstituted piperidin-3-ol in a 3 : 1 ratio.…”

Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos análogos da (-)-cassina

“…Diante do vasto leque de opções para a síntese de piperidinas substituídas, a catálise metálica a partir de álcoois alílicos e derivados foi inicialmente a metodologia escolhida por nós para ser aplicada neste projeto. Esta metodologia já vinha sendo aplicada em nosso grupo na síntese de tetraidropiranos trissubstituídos com boa diasterosseletividade (Della-Felice, Sarotti e Pilli, 2017) e também já foi aplicada na síntese da própria (-)-cassina (23) (Makabe, Kong e Hirota, 2003) e de outros compostos piperidínicos 2,3,6 trissubstituídos (Katsuyama et al, 2015;Kurogome et al, 2013) Uma nova proposta para obtenção de (±)-98 consistiu na abertura regiosseletiva da (±) epicloridrina (±)-110, disponível comercialmente, com cloreto de alilmagnésio na presença de iodeto de cobre (I) catalítico, obtendo-se (±)-111 em 46% de rendimento confirmado principalmente pelos sinais com deslocamentos químicos em 5,82 (duplo duplo tripleto, ddt) e 5,14-4,94 (multipleto) no espectro de RMN 1 H, correspondentes aos hidrogênios dos carbonos da olefina terminal e também pelo sinal do hidrogênio carbinólico com deslocamento químico em 3,91-3,77 ppm. Além disso o espectro de RMN 13 C apresentou um total de 6 sinais (δ 137,7; 115,4; 70,8; 50,4; 33,3; 29,7 ppm) coerentes com a estrutura de (±)-111.…”

“…Os compostos provenientes da metátese cruzada de olefinas, (±)-85, (±)-86 e (±)-87, foram obtidos como uma mistura de isômeros E/Z na proporção de aproximadamente 8:2, de acordo com as integrais dos espectros de 13 C-RMN. Katsuyama e colaboradores também obtiveram uma mistura de isômeros E/Z (10:1) após metátese cruzada de olefinas com catalisador de Grubbs II entre uma vinil piperidina e uma metil cetona insaturada (tetradec-13-em-2-ona) na síntese da (+)-espectalina (24) (Katsuyama et al, 2015). De fato, os análogos 37 e 38 apresentaram melhor atividade (IC50 de 7,32 e 15,1 µM, respectivamente) com seletividade frente a enzima butirilcolinesterase (Viegas et al, 2005).…”